[发明专利]N-环己基苯甲酰胺类化合物治疗肠疾病的用途

说明书

本发明涉及N-环己基苯甲酰胺类化合物的新治疗用途。

过敏性肠综合症(IBS)的确认症状为腹部疼痛、无规律排粪(可与疼痛有关或无关)并常见腹胀。

由于这多重症状，有建议根据是否存在便秘或腹泻作用进行病理学分类。

在某些形式的IBS中观察到的便秘可通过刺激肠运动性，更具体地说是结肠运动性的药物进行治疗。

据知EP 0507672描述的N-环己基苯甲酰胺类化合物刺激消化道运动性，因此建议用于恢复其中便秘占主导的IBS患者的结肠运送。

在该类疾病的病理学研究中，据显示，主诉腹部疼痛的患者表现出内脏敏感性阈值降低(医学/科学(1994)，10，1107-15)。

该阈值可通过各种药理活性物质提高，例如κ激动剂或某些5-HT₃拮抗剂，如格拉司琼(W094/01095)。据知后者的化合物还可降低直肠运动性(Aliment.Pharmacol.Ther.(1993)，7，175-80)，并且据知其它5-HT₃拮抗剂，如昂丹司琼减低结肠运送(Dig.Dis.Sci.(1990)，35，477-80)。

EP 0507672中描述的N-环己基苯甲酰胺类化合物与化合物如格拉司琼相比，对5-HT₃受体没有作用。

本申请公司发现EP 0507672中描述的某些化合物具有提高内脏器官疼痛感觉阈值的特性。

本申请公司还发现这些化合物在溃疡性结肠模型中具有抗炎作用。

这些化合物是通式I的化合物其中R₁是直链的、支链的或环化的C₁-C₅烷基；R₂表示氢原子，直链的或支链的C₁-C₅烷基、羟基、C₁-C₅烷氧基或C₁-C₂羟烷基；R₃表示氢原子，或者R₂和R₃一起表示C₁-C₅烷基。

存在两个非对称中心意味着式I化合物包括四种立体异构体。本发明中使用的化合物具有2R绝对构型，优选的化合物具有1R，2R绝对构型。具有顺式相对构型的外消旋化合物(它是1R，2R和1S，2S对映体的等摩尔混合物)含有活性异构体，因此可用于本发明。另外，具有反式相对构型的外消旋化合物(它是1S，2R和1R，2S对映体的等摩尔混合物)也可用于本发明。

特别优选的混合物是那些相应的式I化合物，其中R₁是甲基或环丙甲基，R₂是甲基并且R₃是氢原子。

式I化合物可采用EP 0507672中描述的合成方法制备，即将相应的通式II的苯甲酸与具有所需立体化学特性的通式III的二胺反应。

具有顺式相对构型的外消旋二胺III可按照EP 0507672描述的合成路线，由(顺)-2-(三氟乙酰氨基)环己烷羧酸制备。

具有1R，2R绝对构型的、其中R₂＝H并且R₃＝CH₃的二胺III在EP 0507672中也有记载。

具有1S，2R绝对构型的、其中R₂＝H并且R₃＝CH₃的二胺III可由氨基酯IV(它可根据四面体通讯(1984)，25，2557-2560描述的方法获得)按照下面的一系列反应制备：

本发明的主题是式I化合物或其可药用盐用于制备治疗内脏器官疼痛，尤其是IBS患者的内脏器官疼痛的药物的用途。

本发明的另一个主题是式I化合物或其可药用盐用于制备治疗炎性结肠炎，例如出血性直肠结肠炎或节段性回肠炎的药物的用途。

经口服给药于人的剂量学是每日约1mg～约200mg。

如下给出的有关试验获得的结果证明了上述药理学性质。

I-有关5-HT₃受体的活性

1)有关受体的亲和性

化合物的5-HT₃受体亲和性按照《生化和药理学》(1990)，40(7)，1541-1550描述的方法，使用NG 108-15细胞的膜制品并用氚标记的BRL43694作为特异性配体进行测定。