[发明专利]N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法

说明书

本发明涉及改善糖尿病及高血脂症的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法。

以往，作为口服糖尿病治疗剂是使用双胍系及磺酰脲系。可是双胍系化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系会引起重病或延迟性低血糖，由于存在上述的副作用，因此希望开发出没有上述缺点的新的糖尿病治疗剂。另外，还知道噻唑烷-2,4-二酮衍生物等显示降低血糖及降低血中脂质作用(Journal of MedicinalChemisitry，第35卷，p.1853(1992)，专利申请公开第1-272573号公报)，这些化合物中，连接噻唑烷-2,4-二酮环和芳香环的中间苯环的取代位置都是在对位，中间的苯环上没有取代基，进而，前者的芳香环是噁唑环，后者是结合磺酰胺等，与本发明的化合物N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的结构完全不同。

占据糖尿病患者的大多数的胰岛素非依赖型(NIDDM)中，希望有能改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药。

本发明者们对于改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药进行了反复研究的结果，发现了用下式(1)表示的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有优良的降低血糖作用、降低血脂的作用，从而完成了本发明。

即本发明是用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，

〔式中，R¹,R²相同或不同、表示氢，碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R¹和R²结合，形成亚甲基二氧基，R³表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基或卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。

本发明中用通式(1)表示的化合物盐类是常用的盐，可举出全属盐如碱全属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铝盐等药理学上可允许的盐。另外，本发明的通式(1)中还包括由于双键产生的立体异构体及由于噻唑烷而产生的光学异构体，所以这样的异构体及它们的混合物也都包括在本发明的范围内。

本发明的通式(1)中，所说的“低级烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、丁基等或者直链或支链的碳原子数1-4的低级烷基。

所说的“低级烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基丁氧基等或者直链或支链的碳原子数1-3的低级烷氧基。

所说的“低级卤代烷基”，可举出三氟甲基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷基。

所说的“低级卤代烷氧基”，可举出三氟甲氧基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷氧基。

所说的“卤原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

所说的“可用低级烷基取代的氨基”，是指氨基、或者用甲基、乙基、丙基等、直链或支链的碳原子数1-3的低级烷基1或2个取代了的甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。

按照本发明用上述式(1)表示的化合物可以用以下的方法制造。

式(1)的化合物可以通过式(11)的化合物与式(7)的化合物作用来制造。

〔式中，R¹,R²相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R¹和R²结合，形成亚甲基二氧基，R³表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕

〔式中、R³、虚线如上所述〕

〔式中、R¹、R²、如上所述〕

反应是在有机溶剂，例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等中，用缩合剂，例如1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯进行处理的。另外必要时也可以添加有机碱，例如三乙胺等。

反应温度是冰冷-室温。

用通式(1b)表示的化合物，可以通过还原通式(1a)的化合物来制造。

〔式中、R¹、R²、R³如上所述〕