[发明专利]肽和用于自身免疫性疾病的含所述肽的治疗剂

说明书

发明的技术领域

本发明涉及肽或其衍生物。本发明的肽或其衍生物不仅可以用于抗原非特异性地抑制自身免疫性疾病中的异常亢进的免疫反应，而且由于具有抗炎作用，它还可用于炎症的治疗。

因此，本发明涉及肽或其衍生物以及含所述肽的药物领域。

发明背景

自身免疫性疾病是由于与自身组织的构成组分反应的抗体或淋巴细胞的连续产生而引发的。在自身免疫性疾病中，具体地说，免疫耐受的减低增加了对自身生体成分的免疫反应，这样引起所产生的自身抗体或自反应性T细胞与其相应自身抗原或细胞之间的反应，由此导致细胞功能失常或组织损伤。目前，已知50或更多种的自身免疫性疾病，而且按照损伤在器官内扩展的程度，可以将其分成器官特异性自身免疫性疾病和器官非特异性自身免疫性疾病。

前一种疾病的实例包括损伤是因Langerhans胰岛中的B细胞选择性破坏而引起的胰岛素依赖性糖尿病、因抗甲状腺刺激激素受体的抗体而引起甲状腺功能失常的突眼性甲状腺肿和桥本病、因抗横纹肌乙酰胆碱受体的抗体而引起肌肉收缩降低的重症肌无力，和因抗红细胞的抗体而引起溶血的自身免疫性溶血性贫血。

后一种疾病的实例包括：慢性风湿性关节炎，这一疾病据认为是因IgG和抗IgG抗体(风湿因子)的凝集则引起全身的骨和软骨组织产生损害；因抗DNA或其核成分的抗体沉积于肾、关节及皮肤等处而出现障碍反应的全身性红斑狼疮；因淋巴细胞浸润到唾液或泪腺等处而引起的功能不全症；以及以一定的频率并发间质性肾炎等的全身脏器病变的Sjugren综合症；在中枢神经系统的白质出现散布的脱髓鞘病灶和神经质增生，并引起全身性运动麻痹、眼病、感觉异常等的多发性硬化症。现有技术：

为了治疗自身免疫性疾病，通常是施用以葡萄糖-甾类制剂、环孢菌素A或FK506为代表的免疫抑制剂。但用所述制剂进行的治疗通常伴有严重的副作用，如感染性疾病及药物本身的肾毒性或致癌性[SadaoKashiwazaki，Sogo Rinsho，43(9)，1725-1729(1994)]。

最近几年，已经在尝试不用广谱的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病。

在与抗原反应后，B细胞识别抗原本身，而T细胞识别在抗原提示细胞表面上的MHC分子与嵌在MHC分子沟中的抗原肽的结合物。MHC分子随个体的不同而有所差异，具有与特定抗原同性质之MHC的人T细胞对该抗原有良好的反应。这就是为什么有些人可以对特定抗原作出反应的原因。另一方面，可以将T-细胞抗原受体(T细胞受体：TcR)分成数个家族。有一种激活T细胞的物质，它可以与一种或一些TcR家族结合，将所述物质称为超抗原。与正常免疫反应情况下的那些相比，超抗原可以激活许多T细胞，以致于它可以引起大量的反应，从而引发疾病。微粒激活T细胞，除抗原的识别外，还需将配对分子(配体)与表面上的粘附分子结合。因此通过阻断粘附分子，可以抑制T细胞反应，或通过增强表达配对细胞的配体，可以扩增反应。

据报道在T细胞组中，存在抑制免疫反应的T细胞，即所谓抑制T细胞[Tada and Takemori，J.Exp.Med.，Vol.140，239(1974)]。阐述了这些T细胞产生抑制抗原特异性抗体产生的可溶性免疫抑制因子[Tada，etal.，J.Immul.，Vol.111，952(1973)]。报道了可溶性免疫抑制因子与TcR0链之间的关系[Dorf，et al.，J.Immunol.，Vol.145，2809-2819(1990)]。作为多发性硬化症模型的试验性脑脊髓炎(EAE)是通过施用碱性髓磷脂蛋白而诱发的。在EAE中，已知存在在病原性淋巴细胞上特异性表达的T细胞抗原受体(疾病特异性TcR)。因此，已经开发了利用抗疾病-特异性TcR的抗体或TcR肽疫苗的治疗方法[Howell，et al.，Science，251，430-432(1991)；Vandenbrk，et al.，Nature，Vol.341，541-544(1989)]。与用免疫抑制剂如葡萄糖-甾类制剂或环孢菌素A的方法相比，认为这种治疗自身免疫性疾病的方法有较严重副作用。上述方法只能用于引起疾病的T细胞或抗原被限制在很窄范围内的情况。因此，认为很难用上述方法治疗自身免疫性疾病如慢性类风湿性关节炎，尚未鉴定其抗原而且其中存在许多病原性淋巴细胞。该方法要求确定各种抗原特异性的各抑制T细胞，而且对其TcR进行分析。在目前不可能很容易确定衍生于人的抑制T细胞的情况下，很难用上述TcR作为免疫抑制剂。