[发明专利]3－苯基－1,4－二烷基－1,2,4－三唑鎓盐及其作为抗抑郁药的应用

说明书

本发明涉及新的3-苯基-1，4-二烷基-1，2，4-三唑鎓盐及其作为抗抑郁药的应用。

尤其是，本发明涉及新的式I三唑鎓盐及其作为治疗抑郁症药物的应用。其中

R代表卤素，三氟甲基，C_1-4低级烷基或C_1-4低级烷氧基；

n代表0，1，或2；

R1和R4独立地代表C_1-3低级烷基；并且

A代表可药用阴离子。

           本发明背景

在先有技术中已报道，3-和5-芳基三唑衍生物具有广泛的药理学活性。例如，已知5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮具有抗抑郁活性，如美国专利4,775,688和美国专利4,775,689中所公开的，具有抗血小板增多症活性，如美国专利4,847,276中所公开的，具有抗Wernicke-Korsakoff综合症活性，如美国专利5,100,906中所公开的，具有抗早老性痴呆活性，如美国专利5,236,942中所公开的，以及促进记忆和识别活性，如美国专利5,331,002中所公开的。在美国4,230,715中公开了利用5-苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮作为抗分泌药物。已知，5-芳基-1，2，4-三唑-3酮衍生物具有抗癫痫病的活性，如美国专利4,966,909和美国专利4,946,856中所公开的，以及治疗中风引起的神经变性活性，如美国未审查的申请494,049中所公开的。在日本公开号50-63119中描述了3-苯基-3-烷基硫代，链烯基硫代，烷氧基和羟基三唑衍生物作为抗球虫药物。已知3-芳基-5烷基硫代，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基-4H-1，2，4-三唑衍生物具有抗惊厥性癫痫的活性，如美国专利5,143,933中所公开的，具有抗焦虑活性，如美国专利4,981,863中所公开的，具有抗肌肉痉挛和肌肉紧张活性，如美国专利4,900,743中所公开的，以及具有抗脊柱损伤引起的反射亢进的活性，如美国专利5,158,968中所公开的。Mhasalkar等人(J.Med.Chem 14(3)260-262(1971))评价了一系列3-苯基三唑降血糖活性并注意到，当三唑环4-和5-位以及苯环上的取代基改变时，所述活性发生改变。

对比之下，本报道先有技术中已知的3-芳基三唑鎓盐具有有效的药理活性。例如转让给VEB Filfabrik Wolfen的德国Offenlegung 3,314,659和由Alberti发表的文章(Ann.Chim.(Rome)(1975)，65(5-6)，305-14)中描述了三唑鎓染料。转让给Badische Anilin的Fr.1,481,761中描述了用作植物保护剂的三唑鎓盐。转让给FBC Ltd.的美国专利4,414,221在一类用作螨和昆虫杀虫剂的邻-卤代苯基取代的N-杂环化合物中包括三唑鎓盐。

               本发明详细说明

现发现，式I的3-苯基三唑鎓盐表现出抗抑郁活性，不表现已知的3-或5-芳基三唑衍生物的其它活性特征。已确定，3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓离子是试验动物尿中5-(3-氟代苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的代谢物，后者是一种具有抗抑郁活性以及抗神经变性产生Wernicke-Korsakoff综合症和早老性痴呆活性的化合物。然而，已发现，3-(3-氟代苯基)-1，4-三唑鎓盐在药理试验中表现出选择性抗抑郁活性，不同时具有抗神经变性活性或相关三唑衍生物其它药理活性。

在式I中，苯基部分可以是未取代的或一取代的苯基部分，其中n为1，取代基R可位于邻、间或对的任一位置，或者为二取代的苯基部分，其中，n为2并且取代基可以是相同的或不同的并且可以连结在2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-；和3，5-的任一位置。本文所使用的卤素指氯，氟，溴或碘。当苯环由C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代时，烷基部分可以是直链的或支链的。当取代苯环时，取代基优选为卤素，并且氟是最优选的。优选地，R₁和R₄为甲基，但可独立地为任一直链的或支链的C_1-3烷基。