[发明专利]作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的含THF磺胺

说明书

发明领域

本发明涉及一类含THF磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶的抑制剂。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，由此可用作抗HIV-1和HIV-2病毒剂。本发明也涉及利用该化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法。

发明背景

人免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合症(“艾滋病”)一种其特征是免疫系统，尤其是CD₄⁺T-细胞遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病--及其与艾滋病相关的前体综合症(“ARC”)--一种其特征是具有如持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合症--的致病剂。

象其它几种逆病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体必需的过程中进行了前体多肽转录后的切割(S.Crawford等人，“ADeletion Mutation in the 5′Part of the pol Gene of Moloney MurineLeukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and polPolyproteins”，J.Virol，53，p.899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA-依赖DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“CloseStructural Resemblance Between Putative Polymerase of a DrosophilaTransposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of MoloneyMurine Leukemia Virus”，EMBO J.，4，p.1267(1985)；L.H.Pear等人，“A Structrual Model for the Retroviral Proteases”，Nature，pp.329-351(1987)；M.D.Power等人，“Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Science，231，p.1567(1986))。

针对HIV复制周期的各个阶段，已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD₄⁺T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD₄)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒复制的化合物(如2′，3′-双脱氧肌苷和叠氮胸苷(AZT))以及抑制病毒DNA整合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunodeficiency VirusInfection”，N.Eng.J.Med.，328，p.1686(1993))。但是，这些制剂主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后会导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。

最近，药物设计的努力已转向制造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的且对于复制是必需的蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等人，“Active HIVProteaseis Required for Viral Infectivity”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，p.4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制剂的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用率，且通常不能口服给药。因此，仍需要具有能够有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。这些制剂预计可用作其能力范围内的有效治疗剂。另外，从先前描述的抗逆病毒剂可知，由于它们在病毒生命周期的不同阶段具有作用，所以将这些制剂联合给药可使得治疗效果增强。

发明概要

本发明提供了一类新的化合物及其可药用衍生物，它们可用作天冬氨酰蛋白酶，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。