[发明专利]咔唑化合物在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及利用具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α₁-肾上腺素受体拮抗剂化合物特别是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，优选的是卡维地洛进行治疗以便降低充血性心力衰竭(CHF)患者死亡率的新方法。本发明还涉及利用具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α₁-肾上腺素受体的拮抗剂的化合物特别是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，优选的是卡维地洛进行治疗以便降低CHF患者死亡率的方法，其中所述的化合物与一种或多种其它的治疗剂结合，所述治疗剂选自血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，利尿剂和强心苷。本发明进一步涉及用于β-肾上腺素受体和α₁-肾上腺素受体拮抗剂化合物给药的剂量渐增的应用方案。

发明背景

由于心脏的泵送能力受损导致出现充血性心力衰竭并且充血性心力衰竭与水和钠的异常潴留相关。传统方法，慢性轻度衰竭的治疗包括限制体力活动，限制盐的摄入和使用利尿剂。如果这些措施不能完全控制，通常在治疗方案中加入强心苷，它是一种加强心肌收缩的药物。

因此，在医生的处方中将作为抑制血管紧张肽I转化为具有增高血压活性的血管紧张肽II的化合物的血管紧张肽转化酶抑制剂与利尿剂，强心苷或其两者一起结合用于长期治疗充血性心力衰竭。

充血性心力衰竭是公知导致过度死亡的一种心脏病。Applefeld，M.M.(1986)Am.J.Med.，80，Suppl.2B，73-77。因此，降低CHF患者死亡率的治疗剂是非常需要的。

发明概述

本发明提供了具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α₁-肾上腺素受体拮抗剂化合物在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的新用途。特别是，优选的是单独的或与一种或多种其它治疗剂结合的通式(I)的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物，作为降低哺乳动物充血性心力衰竭死亡率的治疗剂，所述其它治疗剂选自：血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，利尿剂和强心苷。特别是，本发明优选的是单独的或与一种或多种其它的治疗剂结合的如下定义的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐的治疗方法，所述其它治疗剂选自：血管紧张肽转化酶抑制剂，利尿剂和强心苷，所述通式I的化合物中，R₁是-H，R₂是-H，R₃是-H，R₄是-H，X是O，Ar是苯基，R₅是邻-OCH₃，和R₆是-H，所述化合物较好已知是卡维地洛，它是(1-(咔唑-4-基氧基)-3-〔〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基〕2-丙醇)，或其药物学上可接受的盐。

发明详述

美国专利No.4,503,067公开了通式I的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物和其药物学上可接受的盐：其中

R₁是氢，至多六个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘甲酰基的芳酰基；

R₂是氢，至多六个碳原子的低级烷基或选自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；

R₃是氢或至多六个碳原子的低级烷基；

R₄是氢或至多六个碳原子的低级烷基；或当X是氢时，R₄和R₅可以一起代表-CH₂-O-；

X是价键，-CH₂、氧或硫；

Ar选自苯基、萘基、茚满基和四氢萘基；

R₅和R₆各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、至多六个碳原子的低级烷基，-CONH₂-基，至多六个碳原子的低级烷氧基、苯甲氧基、至多六个碳原子的低级烷硫基、至多六个碳原子的低级烷基磺酰基和至多六个碳原子的低级烷基磺酰基；

或R₅和R₆一起代表亚甲二氧基。