[发明专利]一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗

说明书

本发明涉及一种一月针剂(每月一次的可注射剂组合物)的应用，它含有雌激素和孕激素成份作为活性物质，用于制备一种用于避孕和同时用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗的药物。

本发明一月针剂定义为一种激素制剂，育龄期妇女每月注射一次用以避孕。该激素制剂中含有孕激素以及雌激素成份作为活性物质，分别具有足够长的药效，以获得顺一个月周期内的避孕效果。

还有所谓的单独孕激素类注射剂可供使用，它们可以保证持续较长时间的避孕作用，但其月经周期监控较差。

这种一月针剂最知名的代表是Cyclofem(HRP 112；环戊丙酸雌二醇)和Mesigyna(HRP 102)。前者于微晶悬浮液中含有25mg 6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作为孕激素和5mg雌二醇环丙酸盐(Estradiolcypionat)作为雌激素成份，后者于油性溶液中含有50mg诺塞甾酮庚酸盐作为孕激素和5mg雌二醇戊酸盐作为雌激素成份。尽管选择该避孕方法的妇女必须每月去一次计划生育中心或医生那里注射施药，但这种一月针剂仍被认为能较好地避孕。阴道出血像月经血一样相当有规律地出现而且可以预估，这对于在许多不同的文化区域广泛接受这种安全的方法具有特别的意义(双年年报，1988-1989年，人类生殖研究(Reserch in Human Reproduction)，世界卫生组织(WHO))。

由US-专利4,826 831已知一种用激素治疗绝经期包括绝经期间和绝经后的障碍(混乱)的方法，尤其是连续应用孕激素结合雌激素的治疗方法。其中雌激素的应用可以是同样连续的也可以是周期性的，当作用即间隔以暂停服药。

可以列举出许多适合于本发明目的的雌激素和孕激素，此外还有诺塞甾酮乙酸盐和6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作为孕激素以及雌二醇戊酸盐。原则上应当可以应用所有的雌激素和孕激素，可以制成口服避孕药。所描述的治疗方法未能有足够的避孕作用。

此外还公开了诺塞甾酮乙酸盐/雌二醇戊酸盐可以合并应用。雌激素和孕激素的应用剂量较低。孕激素的日剂量相当于0.025mg至0.075mg剂量的左18-乙基炔诺酮，雌激素的日剂量相当于0.5至2.0mg剂量的雌二醇。

当活性物质口服应用时，雌二醇戊酸盐的每日用药剂量为0.5至2.0mg；诺塞甾酮乙酸盐的每日用药剂量为0.1至1.0mg；6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮的每日用药剂量为1.0至15.0mg。美国专利US-PS 4,826,831还包括了所说明的活性物质借助于植入体或者肌肉注射的非口服应用。所需要的“日”剂量因为活性物质直接进入血液循环而稍低于口服用药方式。

按照说明，一个雌激素植入体含20mg至100mg雌二醇戊酸盐。三个月的孕激素长效剂应含有50至500mg 6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮或20至400mg诺塞甾酮庚酸盐。

该专利还涉及实施该方法的药物组合物。

应用这种方法，与雌激素的自然消失有关的、早在绝经期前即已开始出现的症状，例如热红、阴道干燥、骨质疏松危害、60岁以上妇女患心肌梗塞(心血管并发症)的危险性增加，能予以有效对治，但其中由于孕激素成份抑制出血的发生，所以形成内膜癌症的危险性并未增加。

专利书US-PS 4,826,831中直接提到：口服用药时它不是一种避免受孕的方法。

本发明中，绝经期间和绝经期前是指其传统的含义，正如”有争议性的绝经期(The Controversial Climacteric)”，P.A.van Keep等，MTP出版(1981年)的第9页上所说明的那样。

 本发明的目的是提供一种供长效应用的药剂，它适合于绝经期间和绝经期前尚属必要避孕的妇女避孕以及用于在此年龄阶段有利的激素替代治疗(激素替代治疗＝HRT)。

现已发明，这种适合于绝经期间和绝经期前妇女的药剂可以令人惊异地基于一月针剂的方式制备。US-PS 4,826,831中所说明的方法尚能避免治疗中妇女的出血，而给绝经期间和绝经期前妇女施用本发明的一月针剂后，在治疗时期的末期即出现月经血；因此也不会导致闭经。

本发明的一月针剂不仅指前面所提及的产品，而且还指所有其它可以考虑的一种天然雌激素和一种孕激素的组合。这二种活性成份必须以长效制剂的形式存在，其长效效果可通过特殊类型的盖伦氏制剂形式(例如微晶悬浮液)或者更佳的是通过孕激素和/或雌激素的化学结构(例如通过自由羟基的酯化)而达到。