[发明专利]制备2,3－二氢－苯并呋喃醇衍生物的新方法

权利要求书

1.制备式(I)2，3-二氢-苯并呋喃醇衍生物，包括其立体异构体、对映体及其光学活性和外消旋混合物或其可药用盐的方法：其中R₂为C_1-4烷基，各个R₂部分为独立的C_1-4烷基或者两个R₂部分与其相连的碳原子一起形成C_5-6环烃基部分；R₄为C_1-6烷基；R₅为H或C(O)R，R为_H或C_1-9烷基；R₆为C_1-6烷基；R₇为H或C_1-6烷基；X为COOR₈、CH₂OH、卤代甲基、C(O)A或CH₂A；A为NR₇R₉、-N^R₆R₆R₆-Q^、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或R₈为H、C_1-6烷基或-(CH₂)m-A，m为2、3或4；R₉为H、C_1-4烷基、n为1、2、3或4，p为1、2或3；R₁₀为H、C_1-8烷基、C_2-6链烯基、C_4-6环烷基、环己基甲基、羟基烷基(C_2-6)、二羟基烷基(C_3-6)、C_2-9酰氧基烷基(C_2-6)、C_1-4烷氧基烷基(C_1-6)、-(CH₂)_2-6-O-(CH₂)_2-4-OH、t为0、1或2，或嘧啶基，条件是当Y不为H时R₁₀为H；Y为H、CH₃或COOR₇；R₁₁为H、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或卤素；R₁₂为邻位C_1-4烷氧基、邻位C_1-4烷基或对位卤代；以及Q为卤素或磺酸根离子^-SO₃R₁，R₁为H、C_1-6烷基、芳基或芳烷基，该方法包括：(a)利用Friedel-Crafts反应条件，将式(3)氢醌，其中R₄、R₆和R₇如上文定义以及Pg为氢或适当的保护基团，与2-卤代-2-(C_1-4)烷基(C_1-6)酰基卤或式R₂-C(W)(R₂)C(O)V的2-卤代-2-(C_1-4)烷基(C_1-6)酸反应，其中R₂如上文定义，W为氢或卤素如碘、溴、氯或氟，优选溴或氯，以及V如上文定义的卤素或羟基，任意地使所产生的化合物皂化或去保护，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R₂、R₄、R₆和R₇如上文定义，(b)利用适当的保护基团保护所产生的苯并呋喃酮(6)的5-羟基部分，将酮部分转变成外亚甲基，得到式(8)苯并呋喃，其中R₂、R₄、R₆和Pg如上文定义，(c)通过硼氢化反应/氧化反应，将所产生的式(8)苯并呋喃的外亚甲基转变成羟基甲基，得到式(9)化合物，其中R₂、R₄、R₆、R₇和Pg如上文定义，任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光学活性化合物(9)，任意地，(e)将式(9)化合物的5-羟基去保护，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X为CH₂OH及R₅为H，任意地，(f)将式(9)的3-羟基甲基氧化成式(12)的3-羧酸，任意地，(g)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光学活性化合物(12)，任意地，(h)将式酸(12)的5-羟基去保护，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X为COOH及R₅为H，任意地，(i)酯化式(12)羧酸并任意地使羟基去保护，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X为COOR₈及R₅为H，任意地，(j)将所需的氨基与式(12)羧酸反应并任意地使羟基去保护，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X为C(O)A及R₅为H，任意地，(k)还原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，任意地，(l)任意地使式(9)化合物的羟基去保护并将3-羟基甲基的羟基转变成卤素，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X为卤代甲基及R₅为H，任意地，(m)任意地使式(9)化合物的羟基去保护并将3-羟基甲基的羟基基团转变成离去基团，得到式(10)苯并呋喃醇，任意地，(n)利用所需的氨基取代化合物(10)的离去基团并任意地使羟基去保护，得到式(I)产物，其中X为CH₂A及R₅为H，任意地，(o)酯化其中R₅为H的式(I)化合物的5-羟基基团，得到式(I)化合物，其中R₅为COR，R为C_1-9烷基，以及任意地将所述产物转变成其可药用盐。