[发明专利]减数分裂的刺激

说明书

本发明涉及在生殖细胞内诱发减数分裂的方法，并涉及一些化合物和包括这些化合物的药物的应用，以在活体内、来自体内和体外刺激减数分裂。

减数分裂是生殖细胞的独特而基本的现象，有性生殖就基于减数分裂。减数分裂包括两次成熟分裂。在第一次分裂期间，在成对的染色体分离成两个子细胞之前，发生母本基因和父本基因之间的交换，子细胞中只含有半数(1n)染色体和2c DNA。第二次成熟分裂进行时没有DNA合成，因此这次分裂导致形成只有1c DNA的单倍体生殖细胞。

雄性和雌性细胞中的减数分裂现象相类似，但是时间程序和产生卵细胞和精细胞的分化过程完全不同。在生命早期，通常是在出生前，所有的雌性生殖细胞就进入第一次成熟分裂的前期，但后来在前期全以卵母细胞形式停止发育(dictyate state)直到青春期后排卵。因此，从生命早期开始雌性体中贮存有卵母细胞，它不断被利用直至贮存的全部消耗。直到受精后，雌性体中才完成减数分裂，且每个生殖细胞只生成一个卵子和两个发育不全的极体。反之，从青春期开始只有部分雄性生殖细胞进入减数分裂，且一生中都保持母体生殖细胞数。一旦开始，雄性细胞中减数分裂的进行没有明显的中断且产生4个精子。

有关控制雄性体和雌性体中开始进行减数分裂的机理尚少为人知。至于卵母细胞，新近的研究表明，卵泡的嘌呤、次黄嘌呤或腺苷可能阻碍减数分裂(Downs，S.M.et al.Dev.Biol.82(1985)454-458；Eppig，J.J.et al.Dev.Biol 119(1986)313-321；and Downs，S.M.Mol.Reprod.Dev.35(1993)82-94).Byskov et al.首先报道了可扩散的减数分裂调节物质存在于胎鼠性腺的培养体系中(Byskov，A.G.et al.Dev.Biol.52(1976)193-200)。从进行减数分裂的胎鼠卵巢分泌出一种减数分裂激活物质(MAS)，而减数分裂的抑制物质(MPS)则是从结构不同的、带有非减数分裂的静息生殖细胞的睾丸中释放出来的。于是认为MAS和MPS的相对浓度调节雄性和雌性生殖细胞中减数分裂的开始、停止和恢复(Byskov，A.G.et al.见The Physiology of Reproduction(eds.Knobil，E.and Neill，J.D.，Raven Press，New york(1994))。显然，如果可以调节减数分裂，则可以控制生殖。因此，如果需要刺激卵母细胞的减数分裂，可设想通过促使卵母细胞环境中MAS的量超过MPS的量以达此目的。大体上可这样做：通过施药MAS，通过刺激MAS的分泌或者通过阻止已有MAS的生物转化。

早就有人发现，施用被称为胆固醇生物合成中的中间体的某些固醇可刺激减数分裂。现已意外地证实，施用可干扰胆固醇的生物合成的某些化合物也可刺激减数分裂。尽管尚未充分弄清楚其根本机理(或作用过程)，但可预测，至少在某些情况下该干扰作用包括对一种或多种酶的抑制作用，该酶参与胆固醇的一种或多种前体的生物转换。由于抑制作用的结果，将会使在已被抑制的步骤之前的过程中所形成的前体浓度增大。这些前体的一种或多种可能直接或间接地刺激减数分裂。

因此，在其最宽的范围内，本发明涉及刺激生殖细胞的减数分裂的方法，该方法包括：在活体内、来自活体或体外施药有效量的化合物至所述细胞，该化合物引起内源性减数分裂激活物质积累至诱发减数分裂的程度。

依一个优选的实施方案，本发明涉及刺激哺乳动物的生殖细胞的减数分裂的方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及刺激人的生殖细胞的减数分裂的方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及刺激卵母细胞的减数分裂的方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及刺激雄性生殖细胞的减数分裂的方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及用于雌性的避孕方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及通过刺激形成减数分裂的卵母细胞而治疗不育症的方法，使得当出现促性腺激素的排卵高峰时，可获得数量增多的减数分裂的卵母细胞。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及通过刺激雄性生殖细胞形成精子而治疗雄性不育症的方法。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及刺激生殖细胞的减数分裂的方法，它包括：施药一种化合物，该化合物在按本说明书的实施例中所述的至少一种方法进行试验时表现出减数分裂激活性能。

依另一个优选的实施方案，本发明涉及刺激生殖细胞的减数分裂的方法，它包括施药两性霉素B。