[发明专利]新颖的含N－取代氨基甲酰基的氨基磺酸酯化合物及其制备

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及药学上有用的含N-取代的氨基甲酰基的氨基磺酸酯化合物，更具体地，是N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇磺酸酯，包括其外消旋物和(R)-和(S)-旋光异构体，可用于中枢神经系统紊乱的预防和治疗。本发明还涉及其制备方法。

以前领域的描述

众所周知，氨基磺酸酯化合物可作为用于控制各种中枢神经系统(CNS)紊乱的药物，特别是镇癫痫药。

与这一领域有关的这些化合物有，在J.Med.Chem.30，880-887(1987)中报道吡喃果糖氨基磺酸酯化合物并报道了其药效。还知道有其他的药学上有用的氨基磺酸酯。例如，在WO14827和美国专利4,792,569中分别揭示的吡喃山梨糖氨基磺酸酯和苯乙基氨基磺酸酯。

这些化合物可作为治疗CNS疾病的有效治疗药，如镇癫痫药。对氨基磺酸酯化合物在CNS紊乱中的应用已进行了积极研究和开放，并将继续进行。

发明概述

通过对氨基磺酸酯的2-芳基-1，3-丙二醇的衍生物的大量研究，本发明人发现引进了N-取代氨基甲酰基的化合物可作为CNS紊乱的预防和治疗的药物。

因此，本发明的一个目的是提供新颖的能有效用于CNS紊乱的预防和治疗的含N-取代氨基甲酰基的氨基磺酸酯化合物。这些氨基磺酸酯化合物包括由下式I代表的外消旋体和其由下式II和III分别代表的(R)-和(S)-旋光异构体：其中，Ar由下面的各式代表；

当Y单独连接在苯环上时，Y选自卤素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3个碳原子的烷基，当Y连接在X上，而X是氧或硫时，Y选自三氟甲基和有1-3个碳原子的烷基；和

R₁，R₂，R₃和R₄可以相同或不同，各选自氢、有1-16个碳原子的直链、支链烷基、有3-16个碳原子的环烷基和有6-8个碳原子的芳基，NR₁R₂和NR₃R₄可以相同或不同，可与另一个氮原子或氧原子形成3-7元脂环族化合物。

因为由式I代表的N，N’-取代氨基甲酰基2-芳基丙醇氨基磺酸酯在苯甲基位置上有一个手性中心，所以可以是(R)-或(S)-旋光异构体。在体内，一种化合物的一种旋光异构体会显示较其他旋光异构体更好的药物效果，已报道过许多旋光效应的例子。最近的动向是利用旋光异构体开发新的药品。因此，非常重要的一点是将一种化合物的外消旋混合物分离为各种旋光异构体，并在药物中应用。基于这一事实，本发明人发现其(R)-和(S)-旋光异构体对中枢神经系统紊乱的预防和治疗非常有效，特别可作为镇癫痫药、急性局部缺血发作和对神经系统的保护。

本发明的另一个目的是提供N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯的外消旋物和其纯的(R)-和(S)-旋光异构体的制备方法。

本发明还有一个目的是提供用于制备式I代表的N，N’-氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯外消旋物，包括下面式IV代表的3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯的中间体：

其中，Ar，R₁和R₂按上面定义，由下面的式V代表的3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇：

其中Ar，R₁和R₂按上面的定义，由下面式VI代表的3-乙酸基2-芳基丙醇氨基磺酸酯：

其中Ar，R₃和R₄按上面的定义，由下面的式VII代表的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯：

其中，Ar，R₃和R₄按上面的定义；

用于制备由式II代表的(R)-N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯的中间体包括由下面的式VIII代表的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯：

其中，Ar，R₁和R₂按上面的定义，限制条件是R₁和R₂不能同时为氢原子，和由下面的式IX代表的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇：