[发明专利]2－芳基－2－烷基－ω－烷氨基链烷腈的外消旋体的拆分方法

说明书

已经发现在苯基上具有各种不同的取代基和具有碱性侧链的苯基乙腈可作为有效的药物活性物质。所以在DE 11 54 810中描述的通式Ⅱ的具有碱性取代基的苯基乙腈的维拉帕米(Ⅱ,R=H)和加洛帕米(Ⅱ,R=OCH₃)被证明在治疗冠心病和高血压方面是有效的。

EP 0 271 013描述了氮上的二甲氧基苯乙基基团被脂族的侧链取代的苯基乙腈作为治疗心血管和哮喘疾病的活性物质。

取代的苯基乙腈具有手性的碳原子，所以在没有其它手性中心时它构成两个旋光异构体(旋光对映体)。在常规的由非手性起始原料的化学合成范围内产生两种等量的旋光异构体，所以存在外消旋体。

由维拉帕米和加洛帕米已知，鉴于它们的药效学和药物动力学旋光异构体在数量上是显著不同的(M.Raschack,Naunyn-Schmiedeberg的药物学论文集(Arch.Pharmacol)1976,294,285；M.Eichelbaum等英国临床药物学杂志(Br.J.Clin.Pharmacol.)17(1984)453)。因此，左旋的旋光异构体是非常有效的冠状扩张药，同时发现右旋对映体在疾病和肿瘤治疗中作为阻断剂。

因此，旋光体的苯基乙腈的制备具有重大意义。

然而这种制备是非常困难的：在维拉帕米合成时，当使用手性催化剂时旋光异构体的过剩量最大达10％，也就是说旋光异构体的比例为55∶45(H.Brunner和H.Zintl，《化学月刊》(Monatsh.Chemie)122,841-848[1991])。同样由其它手性催化剂提供的旋光异构体的过剩量是完全不够的。

L.J.Theodore和W.L.Nelson(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)52,1309-1315(1987))描述的维拉帕米和加洛帕米旋光异构体的立体有择合成从立体异构的乳酸开始和由于众多的反应步骤和复杂的官能度的化学改变而不能达到工业化规模。

外消旋体的拆分方法已经常公开。特别的情况在WO 92/07821中，这里通过与将要成为活性物质的组成部分的旋光β-甲基氨基四氢化萘的连接和非对映异构体的分级结晶作用进行苯基乙腈部分的外消旋体的拆分：

更为广泛使用的是中间生成的借助于结晶作用或色谱法拆分的非对映异构体盐和由该盐稀释的所希望的旋光产物。

外消旋体的拆分困难表现在，长时间以来不能成功地拆分最终产物本身，也就是说它的活性物质或在合成方法中通常进行的它的碱性前体之一；可是具有手性碱的羧基衍生物Ⅲ或Ⅳ可被拆分，羧基衍生物Ⅲ或Ⅳ转化为所希望的产物维拉帕米需要附加的合成步骤：

为了拆分Ⅲ而使用马钱子碱(DE 2059 985)，但由于马钱子碱的剧烈的毒性和高的价格使用它是不利的。尽管可以用辛可尼丁拆分Ⅳ，但是为了成功地得到所希望的产物必须对其二官能度改性，这在技术操作上是困难的(H.Ramuz,Helv.Chim.Acta 58,2050-2060[1975])。

在EP 0271 013中在实施例6和7中应用的手性前体Ⅴ和Ⅵ按照DE 2059 985中描述的方法制备。

最近描述了维拉帕米的游离碱的外消旋体拆分方法。在DE-OS 3723 684中使用(R)-或(S)-2,2′-(1,1′-联萘)磷酸作为拆分酸，然而其制备是非常昂贵的和不能大量地提供。DE-OS 4 203547利用1～2当量的O,O′-二苯甲酰-或O,O′-二-对甲苯-酒石酸，它们是非常昂贵的和在维拉帕米释放时易于被水解并因此而损失掉。

特别是考虑到H.Ramuz(Helv.Chim.Acta 58,2050[1975])的论断即樟脑磺酸不适用于维拉帕米的外消旋体拆分，令人惊奇地是，用樟脑磺酸可以容易地将碱性取代的苯基乙腈拆分为高旋光异构体纯度的旋光对映体。

本发明的主题是式Ⅰ的2-芳基-2-烷基-ω-烷氨基-链烷腈的外消旋体按照已知的方式的拆分方法，

式中，

R¹是氢或甲氧基，

R²和R³是相同的或不同的，表示C_1-4烷基和

m为2或3，

其特征是使用旋光樟脑磺酸作为拆分剂。

作为C_1-4烷基列举出的是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。