[发明专利]硫代乙烯酮衍生物用于预防或治疗乙型肝炎的用途

说明书

发明领域

本发明涉及硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐用于预防或治疗乙型肝炎的新用途。

现有技术

已知许多类型的致病病毒会引起各种病毒性肝脏疾病。特别是乙型肝炎病毒(HBV)的传染可以诱发严重的、被称为急性和慢性乙型肝炎的肝脏疾病，它可以引发致死的疾病，如肝硬化或肝细胞癌症。据报道世界上有将近3亿患者遭受着乙型肝炎的折磨。因此，人们做了多种努力来开发预防或治疗乙型肝炎的有效药物。

U.S.4,035,387揭示了马洛替雷特(malotilate)及其衍生物在治疗肝脏疾病方面是有效的。在本发明以前，本发明人已经开发了对肝脏疾病具有优异治疗和预防活性的硫代乙烯酮衍生物及其无毒性的盐(参见U.S.5,103,013和U.S.5,158,950)。

尽管它们在用于治疗由CCl₄诱发的急性肝损伤时基本无毒且特别有效，但它们的抗HBV活性仍是未知的。

发明概述

因此，本发明的首要的目的是提供一种硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐用于预防或治疗乙型肝炎的新用途。发明的详细描述

本发明提供了下式(I)的硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐的新用途：其中，

Y是-CH₂-或-CH＝CH-；

A是NH或O；

R₁是有1-4个碳原子的直链或支链烷基；和

当A是0时，R₂是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，当A是NH时，R₂是苄基，2-吡啶基，2-噻唑基，4-甲基噻唑-2-基，4-羧基-噻唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基。

本发明优选使用的式(I)硫代乙烯酮衍生物是：

2-(1，3-二硫环丁-2-基亚基)丙二酸二异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环丁-2-基亚基(dithio1-2-ylidene))-2-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环丁-2-基亚基)-2-[N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环丁-2-基亚基)-2-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基(di thietan-2-ylidene))-2-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基)-2-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基)-2-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基)-2-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰基]乙酸乙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基)-2-[N-(2-噻唑基)氨基甲酰基]乙酸异丙酯或其药物可接受的盐；

2-(1，3-二硫环戊烯-2-基亚基)-2-(N-苄基氨基甲酰基)乙酸异丙酯或其药物可接受的盐。

硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐的抗HBV活性可以用传统的方法测定，其中使用Sells，M.A.等人在Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.,84,1005-1009(1 987)中描述的2.2.15细胞系。

2.2.15细胞系是用HBV DNA转染Hep G2(人的肝胚细胞瘤)细胞制备的培养细胞系。故其具有HBV的基本特征，用它进行效力评价有如下的优点，如筛分容易，病毒复制水平高，DNA形式稳定。此外，病毒特异性RNA转录本和由其得到的蛋白质以适宜的大小和形式存在，使HBV病毒粒子以高的水平释放。因此，2.2.15细胞系特别适于评价一种药物的抗HBV效力(Korba and Milman，Antiviral Research，15，217-228(1991))。

式(I)硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐能有效地抑制HBV DNA在2.2.15细胞系中的复制，又由于其细胞毒性低而具有宽的安全区，如试验实施例所述。因此，式(I)硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐可以用于预防或治疗乙型肝炎。

式(I)硫代乙烯酮衍生物或其药物可接受的盐能通过U.S.4,327,223,5,103,013和5,158,950所述的方法容易地制得。