[发明专利]活性氧、自由基去除剂

说明书

本发明涉及含有乙内酰脲衍生物或其药学上可允许的盐为有效成分的新型活性氧、自由基去除剂。

近年来，对于由自由基和活性氧引起的生物分子、膜、组织的损伤以及由其引起的疾病给予了极大的关注。所称的自由基是具有不成对电子的化学基，其性质不稳定，具有很高的反应性。另外，作为活性氧有过氧化物、羟基自由基、过氧化氢、单态氧等，其中过氧化物和羟基自由基是自由基类型，特别是已公知的羟基自由基是具有极高反应性的自由基。作为受到自由基及活性氧伤害的生体内靶向分子，涉及到脂质、核酸、酶、蛋白质、糖质等，特别是存在于细胞膜的脂质中的高度不饱和脂肪酸极易受到攻击，氧化变性生成过氧化脂质。随之不仅细胞膜受到损伤、膜的结构被破坏，而且存在于该处并活动的蛋白质的酶及受体功能也受到很大的损害。另外还知道生成的过氧化脂质从局部流到血液中，会成为以血管病变为首的二次病变的原因。

与自由基及活性氧相关连的疾病已有很多的报告，因此，去除自由基、活性氧的药品的有效性非常引人注目。去除生物体内过氧化物的物质SOD(超氧化物歧化酶)是代表性的去除自由基、活性氧的物质，现正在开发成药剂。作为SOD可治疗的病症，可以举出心肌梗塞、再灌流障碍、脑栓塞、自身免疫疾病(胶原病、贝切特氏病、溃疡性大肠炎)、纤维症、肺疾病(肺浮肿、肺纤维症)、皮肤疾病(烫伤、外伤、硬斑病、日光过敏、皮肤炎)、关节疾病、抗癌剂的付作用、放射线伤害、细菌性休克、炎症性疾病、白内障等多种疾病。(参照如“自由基的病态生化学和临床、炎症和抗炎症”日本临床、第46卷、第10号、93-97页、1988年等)。

SOD是一种蛋白质制剂，存在血中半衰期短，难于进入细胞内等问题，所以目前正在研究各种的制剂技术。因而希望开发出制剂容易，而且副作用少的新的自由基、活性氧去除剂。

本发明的目的在于提供这样的新型自由基、活性氧去除剂。

本发明的活性氧、自由基去除剂的有效成分是用下述通式(I)表示的乙内酰脲衍生物。

(式中R1及R2分别相同或不相同地表示氢原子、烷基或环烷基，X、Y分别相同或不相同地表示氢原子、烷基、羟基或烷氧基或X及Y一起表示氧基)。

上述(I)中R1及R2分别相同或不相同地表示氢原子、烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、硬脂酰基等直链或支链的碳原子数1～20的烷基或环烷基，优选的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数3～8的环烷基。

X、Y分别相同或不相同地表示氢原子、烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链的碳原子数1～3的烷基、羟基或烷氧基，优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等直链或支链的碳原子数1～5的烷氧基或用X、Y表示氧基。

本发明中优选的化合物如下。

(化合物1)乙内酰脲

(化合物2)1-甲基乙内酰脲

(化合物3)3-甲基乙内酰脲

(化合物4)1-乙基乙内酰脲

(化合物5)1-丙基乙内酰脲

(化合物6)1-丁基乙内酰脲

(化合物7)1-叔丁基乙内酰脲

(化合物8)1-己基乙内酰脲

(化合物9)1-(1，3-二甲基丁基)乙内酰脲

(化合物10)1-癸基乙内酰脲

(化合物11)1-硬脂酰基乙内酰脲

(化合物12)1，3-二甲基乙内酰脲

(化合物13)1，5-二甲基乙内酰脲

(化合物14)3，5-二甲基乙内酰脲

(化合物15)1-环戊基乙内酰脲

(化合物16)1-环己基乙内酰脲

(化合物17)1-环己基-3-甲基乙内酰脲

(化合物18)3-环己基乙内酰脲

(化合物19)1，3-二环己基乙内酰脲

(化合物20)5-羟基乙内酰脲

(化合物21)5-羟基-1-甲基乙内酰脲

(化合物22)5-羟基-3-甲基乙内酰脲

(化合物23)5-羟基-1-乙基乙内酰脲

(化合物24)5-羟基-1-丙基乙内酰脲

(化合物25)5-羟基-1-丁基乙内酰脲

(化合物26)5-羟基-1-叔丁基乙内酰脲

(化合物27)5-羟基-1-己基乙内酰脲

(化合物28)5-羟基-1-(1，3-二甲基丁基)乙内酰脲