[发明专利]取代哌啶衍生物和含它们的药物

说明书

本发明涉及新的取代哌啶衍生物和它们的盐，特别涉及具有抗胆碱能作用和钙拮抗功能的取代哌啶衍生物和它们的盐类，它们可用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，例如可用于预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。

为了预防和治疗泌尿道疾病，例如在预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿时，需要使用对反射性膀胱收缩有抑制作用的药物。

作为抑制反射性膀胱收缩的药物有奥昔布宁盐酸盐、丙哌维林盐酸盐、Vamicamide和在日本专利申请特许公开92921/1994、135958/1994和Wo93/16048中报道的化合物。

不过，已经发现的常规化合物对于反射性膀胱收缩的抑制作用不充分。

提供可以有效地抑制反射性膀胱收缩的化合物，而且该化合物可以用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，是本发明的目的。

依前述观点，本发明进行了广泛的研究。结果是，本发明合成了通式(1)代表的新取代哌啶衍生物，这将在后面描述，本发明还发现这类化合物具有抗胆碱能作用和钙拮抗作用，因而可以有效地抑制反射性膀胱收缩并用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，正是这些结果导致完成了本发明。

按照本发明，提供了下面的通式(I)代表的取代哌啶衍生物或其盐：其中R¹为含至少一个取代基的芳基或杂芳基，R²为烷基、烯基或芳烷基，R³为氢或烷基，R⁴为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，它们可有至少一个取代基。

按照本发明，这里还提供了包括取代哌啶衍生物或它们的盐作为活性组分的药物。

按照本发明，这里进一步提供了含取代哌啶衍生物或它们的盐类和可以存用载体的药物组合物。

按照本发明，还进一步提供了取代哌啶衍生物或它们的盐作为药物的用途。

按照本发明，仍然进一步提供了治疗泌尿道疾病的方法，该方法包括服用有效量的取代哌啶衍生物或它们的盐。

本发明的取代哌啶衍生物(I)或它们的盐具有优秀的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，并能有效地抑制反射性膀胱收缩，因而可用于预防和治疗泌尿道疾病，例如预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患，夜遗尿，反复性膀胱疾患，由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。

从后面详细描述的本发明的优选的具体化实例及后面附上的权利要求可以导致的对本发明的更好的理解，从而不难评价本发明的上面的和其它的目标，特色和优点。

本发明的取代哌啶衍生物用通式(1)表示。通式(1)中R¹表示的芳基的例子包括苯基和萘基，杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基嘧啶基和吡嗪基。R¹代表的芳基或杂芳基上可能的取代基的例子包括卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，链酰氧基，硝基和磺酰胺基。在这些基中，优选的是在芳基或杂芳基上取代1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、苄氧基、氰基、苯甲酰基、C_1-6链酰基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6链酰氧基、硝基以及磺酰胺基。更优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基。进一步优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。最优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、甲基，三氟甲基和甲氧基。

对于R¹而言，优选为至少含一个上述取代基的芳基或杂芳基，而至少含一个上述取代基的苯基、噻吩基或吡啶基尤其优选。

R²表示的烷基的例子包括C_1-8直链、支链、环状和环状一直链烷基。C_1-8直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的例子包括异丙基、异丁基、仲丁基、3-戊基和2-乙基己基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状一直链烷基的例子包括环丙基甲基、环己基甲基。在这些基中，支链或环烷基尤其优选。