[发明专利]磺胺－6－甲氧嘧啶一水合物的制备方法

说明书

本发明涉及制备磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物(制菌磺一水合物，即式I化合物)的新方法。

磺胺类药物用于临床已有60多年，是首先治疗全身性细菌感染的化学合成药。虽然近年来抗生素不断发展，但磺胺类药因其具有抗菌谱广，疗效确切，性状稳定，便于储存和运输，可口服，使用方便，生产时不消耗粮食，价格低廉等优点，在全世界范围内，仍然被广泛地用于临床，一直是医药工作者研究的一个焦点。

磺胺-6-甲氧嘧啶为长效磺胺类药物，用于溶血性链球菌，肺炎球菌及脑膜炎球菌等的感染，长期以来临床上一直使用其无水物。近年来，日本学者Takayama，Kozo等的研究(见Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100；1969，17，499：1977，25，3125)表明，磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物较其无水物有更好的晶型、溶解性及低毒性，因此用其一水合物制成的药剂有更高的生物利用度。在日本，已经用其一水合物代替其无水物用于临床。(见日本药局方，第十二改正版)

关于磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制备方法，仅在Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100中报道是用丙酮/水溶剂系统重结晶而来，却未描述具体的结晶条件和溶剂比。

本发明的目的是提供磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的新的制备方法，本方法所用溶剂价廉易得，结晶条件温和，适于工业生产。所得产品纯度高，晶型好。

本发明是以磺胺-6-甲氧嘧啶无水物为原料，用水/水溶性溶剂系统溶解原料，需要时用稀碱水溶液调pH至7-11，然后析晶，过滤溶液中析出的晶体，干燥，得磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物。其中磺胺-6-甲氧嘧啶∶水∶水溶性溶剂的重量(g)/体积(ml)比为1∶2-1 2∶1-5，优选1∶6-9∶2.5-4.5。

水溶性溶剂是指醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等；酮类，如丙酮，优选丙酮。

溶解磺-6-甲氧嘧啶时，可在室温下进行，也可加热，加热温度为室温-回流温度，加热时间视溶解状况而定，以全溶为准，一般为10分钟-2小时。

为了促进镕解，可在溶解过程中加入一定量的稀碱水溶液，以使原料快速溶解，并得出较好的结晶。

所用碱是指碱金属的氢氧化物，如NaOH，KOH等；碱金属的碳酸盐，如碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠；胺类，如氨水，优选稀氨水，稀氨水是指浓氨水加水稀释1-6倍所得的氨水溶液。

碱液的用量视溶液的pH值及碱液的浓度来定，加碱液调pH至7-11，优选调pH至8-9。如以将浓氨水稀释4倍的稀氨水调溶液的pH值时，用量一般与磺胺-6-甲氧嘧啶之比(w/v)为1∶0.5-5。

冷却析晶时，可将溶液在室温静置析晶，也可在冰箱中冷却析晶。

本发明提供的磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制备方法，所用试剂均为常见易得，价廉的溶剂，操作简便，适于工业生产。所得产品为针状结晶，纯度高，晶型好，完全符合日本药局方标准，产品目前适于出口，并为磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物将来在中国用于临床提供了有利条件。

本发明由下列实施例可进一步说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1.

将10g磺胺-6-甲氧嘧啶加入由80ml水与40ml丙酮组成的溶剂系统中，加热回流，并加入15ml稀氨水溶液，使溶液的pH值为8。继续加热回流1小时，停止加热，自然冷却，析出针状结晶，过滤，使结晶自然干燥过夜，得8.8g无色针晶。鉴定：m.p.204-206℃。IR(KBr)ν/cm^-1 3560，3400，3350，3150，1615，1600，1500，1490，1200，1150。与磺胺-6-甲氧嘧啶的红外光谱相比，多出3560的水吸收峰。干燥失重：(105℃，干燥4小时)6.40％    实施例2.

取13g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圆底烧瓶中，加入60ml水，再加入20ml丙酮，加热至回流，缓慢加入稀氨水(由浓氨水稀释4倍而得)24ml至pH为9。继续加热回流直至固体完全溶解，冷却至室温，然后置于冰箱中过夜。过滤，将所得无色针晶风干十天，称重，为10.05g。m.p.204-206℃。干燥失重：6.45％实施例3.