[发明专利]中间体(R)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃的制备方法

说明书

本申请是CN92112826.6的分案申请。原申请的申请日为1992年10月8日；原申请的发明名称为“用于治疗的新的活性化合物”。

本发明是关于新的外消旋和(R)-对映体形式的3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃化合物的游离碱及药物上可接受的盐，关于含所述治疗活性化合物的药物组合物的制备方法以及关于所述活性化合物在治疗上的用途。

本发明的目的之一就是提供治疗上应用的一种化合物，特别是对动物，包括人的中枢神经系统(CNS)中亚组为(5HTIA)的5-羟色胺受体具有高度选择亲和性的化合物。

本发明的目的也是提供口服后具有治疗效果的化合物。

取代的-3-氨基苯并二氢吡喃用于中枢神经系统在治疗上的用途，在一些专利文献已有公开，特别中EP0222996及WO91/09853。

各种中枢系统疾病如抑郁、焦虑等，看起来都有神经递质去甲肾上腺素(NA)及5-羟色胺(5-HT)的失调，后者也叫血清素。最常用于治疗抑郁的药物，被认为是通过促进任一种或两种这些生理上促效药的神经传递而实现的。看起来5-HT神经传递的加强主要影响压抑的情绪和焦虑，而去甲肾上腺素神经传递的加强影响出现于抑郁病人的迟滞症状。本发明是关于对5-HT神经传递有效用的化合物。

血清素，或5-HT，其活性被认为与很多不同类型的精神疾病有关。例如认为5-HT活性的增强与焦虑症有关，而5-HT释放的减少与抑郁有关，另外血清素对不同情况如饮食疾病、心血管调节及性行为也有联系。

5-HT受体

血清素的多种作用可能与这一事实有关血清素神经元刺激其它激素例如皮质醇，催乳激素、β-内啡呔、加压素等的分泌。这些其它激素的每个分泌看起来都是一个特定的基础上，通过几种不同的5-HT(血清素)受体亚型调节的，由于分子生物学技术的帮助，至今这些受体已分类为5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃及5-HT₄，而5-HT₁受体进一步分类为5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1C及5-HT_1D亚型。每种受体亚型与不同的血清素功能有关并具有不同的性质。

5-HT-受体激活剂

当今常用于治疗精神压抑的药物的作用机理是间接的，例如它们通过阻碍由中枢神经系统末梢释放的神经介质(NA和/或5-HT)的重吸收而起作用。这些药物增大了神经介质在突触裂口的浓度，因而贮存了足够多的神经传递。

一种加强在中枢神经系统5-HT神经元中神经传递的完全不同的方式将是使用直接的5-HT受体激活剂，为了最大限度地减少副作用，或影响一特定类型的行为或血清素功能，对特定的5-HT受体亚型高度选择性是较优选的。激活剂可用于激活特定的受体。

本发明的目的是提供用于治疗的化合物，特别是用于治疗中枢神经系统中5-羟色胺调节的疾病，例如抑郁、焦虑、强迫观念与行为的疾病(OCD)，厌食，老年性痴呆、偏头痛、中风、Alzheimer′s疾病、高血压、温度调节及性障碍、疼痛以及可用于心血管系统失调的治疗。

已经证明，试验过的各种3-(N，N-二烷基氨基)-5-(N-烷基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃在生物利用率，5-HT_1A受体刺激效果及选择性这三不同的参数上，具有极大的多样性。确定具有所有这三种优点的化合物是困难的，在已有技术中对如何得到具有这些性质的化合物无指导性的说明。

令人惊异的是已经发现本发明3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的外消旋化合物是有极好的生物利用率，并对CNS中5-羟色胺的特定亚型5-HT_1A具有高度的亲和性。