[发明专利]取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、用于制备药物制剂和含有它们的药品

说明书

本发明涉及式Ⅰ取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐：式中R(1)为氢，具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)为氢，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6个碳原子的环烷基，或(C_bH_2b+1)—基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、N、S代替；

b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)为氢，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C_aH_2a+1)—基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；

a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R(4)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C_aH_2a+1)—基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、NH或S代替；

a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成G_bH_2b—基，其中1个或多个CH₂基可被杂原子代替，例如被O、S或NH代替；

b为1、2、3、4、5、6、7或8；R(5)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(C_aH_2a+1)—基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、N或S代替；

a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)为氢，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6个碳原子的氟环烷基，或(G_aH_2a+1)—基，其中1、2、3或4个碳原子可被例如O、S或NH代替；

a为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E为氧或硫；X为氧或硫；Y为〔CR(7)₂〕_1—4，O，S或NH；

R(7)为氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，氟，氯或溴。

烷基的含义除另行指出外，为直链或支链的饱和烃基。环烷基又可带有烷基取代基。卤素取代基的元素可为氟、氯、溴和碘。芳香系统的芳基为苯基，噻吩基、呋喃基，吡咯基，噻唑基，萘基，吡啶基，环上可被1至3个取代基如1或2个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、氯、溴或氟取代；特别是苯基，萘基和噻吩基。

此外，可有在烷基链Y、R(3)，R(4)，R(5)和R(6)上有手性中心的化合物。在这种情况下，既可为单一的对映体，也可以是有不同比例的两个对映体的混合物，还可是内消旋化合物，或由内消旋化合物、对映体或差向异构体构成的混合物。

具有降血糖作用的类似的磺酰脲已知叙述于比利时专利BE754454和德国专利1198354中。在德国专利P4341655．1(HOE 93／F 399)和P4344957．3(HOE 93／F439)中公布了苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，但没有相当于是含Y的环的环状基团。

在那些专利中叙述了磺酰脲的降血糖作用。这些降血糖作用的磺酰脲的原型物为格列苯脲，它用于治疗糖尿病，并作为科研工具药用来研究所谓的ATP敏感的钾通道。格列苯脲除有降血糖作用外，还有其它迄今未应用于治疗的作用，这些全都归因于阻断该ATP—敏感的钾通道，尤其是对心脏的抗纤维震颤性作用。但在治疗心房震颤或其初始期时，同时发生不希望有或甚至是危险的降血糖作用，因为这会使患者的症状进一步恶化。