[发明专利]5－取代的2－氯吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及通过使二烷基甲酰胺与亚乙基酰胺(ACETENAMIDES)在氯化剂的存在下反应来制备5-取代的2-氯吡啶的方法。

欧洲专利546418公开了下述内容：可以从亚乙基酰胺(ACETENAMIDES)通过与二甲基甲酰胺在氯化剂的存在下反应得到5-取代的2-氯吡啶。

在该方法中，过程中形成的Vilsmeier盐消除了相应的二甲胺，它在原则上又能够反应再次形成甲酰胺并返回到过程中。

二甲胺部分地通过气相逃逸。它部分地作为盐酸盐存在并通过与氯化剂的反应而消耗。

从而，可循环二甲胺的收率降低；而且，所得氨甲酰氯是不合需要的反应副产物。

本发明涉及下式(I)5-取代的2-氯吡啶的制备方法，该方法包括使式(II)亚乙基酰胺与Vilsmeier试剂反应，该试剂是通过式(III)甲酰胺与氯化剂的反应制备的，在Vilsmeier试剂与式(II)亚乙基酰胺的反应完成后，通过蒸馏或通过加入二烷基甲酰胺从反应混合物中除去过量的氯化剂；式(I)化合物如下：式中，R代表任选地取代的烷基或芳烷基；式(II)化合物如下：式中，R意义同上，R¹代表C₁-C₄烷基或芳基C₁-C₄烷基；式(III)化合物如下：式中，R²和R³代表直链、支链或环状C₄-C₈烷基。

由于使用了本发明的式(III)二烷基甲酰胺，防止了相应的二烷基胺通过气相逸出。由于这些二烷基胺与水不相溶，所以可从反应混合物中简单地分离出来。在所述反应完成之后，通过从反应混合物中除去未反应生成Vilsmeier试剂的氯化剂又可以增加其回收率。

本发明方法优选涉及R代表任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₆烷基或苯基C₁-C₂烷基的式(I)化合物的制备。

尤其是，采用本发明方法可以制备R代表甲基、乙基或苄基的式(I)化合物。

式(II)是可用作本发明原料的亚乙基酰胺(ACETENAMIDES)的通式。在式(II)中：R在各种情况下均优选代表任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₆-烷基或苯基-C₁-C₂烷基，且R¹在各种情况下均优选代表任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₄烷基或苄基。

特别是，在式(II)中：R代表甲基、乙基或苄基，且R¹代表苄基。

式(II)原料是已知的和/或可通过本身已知的方法制备[参见：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，1173-1182]。

例如，式(II)的亚乙基酰胺可这样制得：使通式(IV)亚胺

           R¹-N＝CH-CH₂-R    (IV)，其中R和R¹意义同上，与乙酐或乙酰氯在0-50℃之间的温度下反应，然后用常规方法将反应混合物后处理，该反应在必要时可在酸接受体如三乙胺的存在下，并且在必要时在稀释剂如甲苯的存在下进行。

式(IV)亚胺是已知的和/或可通过本身已知的方法制备(参见：J.Am.Chem.Soc.66(1944)，82-84)。

本发明方法可用的氯化剂是能够与甲酰胺类化合物形成所谓Vilsmeier试剂(氯化N，N-二取代氯代甲亚铵(N，N-disubstituted Chloromethylimmonium))(V)的化合物；式(V)如下：式中R²和R³具有上述意义。

适宜的甲酰胺类化合物是二正丁基甲酰胺、二异丁基甲酰胺、二仲丁基甲酰胺和二环己基甲酰胺。优选N，N-二正丁基甲酰胺。

所述氯化剂特别包括可通过蒸馏从反应混合物中除去的酰氯如磷酰氯(三氯氧化磷/POCl₃)、碳酰氯、草酰氯和亚硫酰氯。特别优选碳酰氯。