[发明专利]含新的甾族化合物的药物组合物的制法

说明书

本发明涉及新的、具有消炎和抗过敏活性的化合物及其制备方法。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和所述化合物的药理学应用方法。

本发明的目的是提供具有消炎、免疫抑制和抗过敏活性的糖皮质甾类或其药物组合物，所述糖皮质甾类或其药物组合物在给药部位(如：呼吸道内、皮肤上、肠内、关节内或眼内)具有很高的活性，在将其直接给于既定的目标区域时，由此而造成的糖皮质激素全身反应很低。

已经知道，糖皮质甾类(GCS)可用于局部治疗炎症、过敏性疾病和免疫性疾病如呼吸道疾病(如气喘、鼻炎)、皮肤病(如湿疹、牛皮癣)或肠道疾病(溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(MorbusCrohn))。当用糖皮质甾类局部治疗时，其在临床上比全身治疗(如使用糖皮质甾类片剂)优越，特别是由于必需剂量的降低而在减小疾患局域之外糖皮质甾类的副作用方面。为了在例如严重的呼吸道疾病中达到更高的临床优越性，GCS必须具有合适的药理分布。他们不仅应该在给药部位具有很高的内在糖皮质甾类活性，而且也应该能在吸收到全身循环前后快速失活。

本发明的目的之一是提供新的GCS化合物。所述新化合物的特征是在用药部位具有很高的消炎、免疫抑制和抗过敏的效力，特别是它们可以明显地改善该效力与在治疗区域外诱发GCS作用的活性之间的关系。

本发明的化合物是下述通式化合物的22R或22S差向异构体，式中X₁和X₂相同或不同，各代表氢原子或氟原子，其前提是X₁和X₂不同时为氢原子。

由于22位碳原子的手性，式(I)的22R和22S单个差向异构体可以用下述方式阐明：式中X₁和X₂如上所定义。

上述式I的差向异构体22R和22S分别定义为含有不多于2％(重量)、最好是不多于1％(重量)的另一差向异构体的化合物。

优选的本发明化合物是下式结构所示的22R和22S差向异构体：

优选的甾族化合物在22位碳原子上具有R构型。

式I的16α，17α-缩醛可以由下式化合物与下式醛反应来制备，式中X₁和X₂具有上面给定的意义。

该反应通过将甾族化合物加到所述醛与酸催化剂如高氯酸、对甲苯磺酸、盐酸等一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中进行的。

式I化合物也可以通过下述相应的16α，17α-丙酮化合物与下述的醛进行缩醛转移反应来制备：式中X₁和X₂具有上述给定的意义。

所述反应是通过将所述甾族化合物加到所述醛与酸催化剂如高氯酸、对甲苯磺酸、盐酸一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中进行的。

所述反应也可以在烃类反应介质、最好是异辛烷中或在卤代烃、最好是二氯甲烷或氯仿中进行，上述孕甾烷衍生物(16，17-丙酮化合物或16，17-二醇)在所述烃类反应介质中的溶解度小于1mg/l。

所述反应由氢卤酸或有机磺酸如对甲苯磺酸催化。

所述反应在反应介质(当该反应在烃类溶剂中进行时)中在小颗粒的惰性材料如玻璃、陶瓷、过筛二氧化硅(砂)或惰性金属粒子如粒状不锈钢或钛存在下进行。

通过重结晶法代替较昂贵的层析方法，便可仅得到22R-差向异构体，该异构体的纯度足以用作药物。

当在烃类中进行反应时，甾体-催化剂配合物将形成大粘块，后者使搅拌和有效地反应难以进行。

为了解决这一问题，使用小颗粒惰性材料并有效地进行搅拌以防止大块物的形成，代之以将甾体-催化剂配合物分成围绕着所述颗粒的薄层。由此大大增大了反应表面，并使与羰基化合物的反应进行得非常快。

在本方法中所用的惰性颗粒材料，最好是二氧化硅(SiO₂)，应该由可自由流动的小颗粒组成。粒度为0.1-1.0mm。优选为0.1-0.3mm。在该反应中所用的量为1∶5-1∶50，优选为1∶20。

氢卤酸应该理解为氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸以及相应的氧卤酸如高氯酸。