[发明专利]盐酸青藤碱组合物及其预防治疗视网膜色素膜炎的用途

说明书

本发明涉及含有青藤碱的药物组合物及其制备方法，也涉及青藤碱预防治疗视网膜色素膜炎的用途，尤其是，本发明涉及含有青藤碱的滴眼剂，并用该滴眼剂来治疗视网膜色素膜炎眼科疾病。如：1.免疫性色素膜炎(Immune-Mediated Uveitis Disease)2.边缘性角膜变性(Margimal Degeneration of Cornea)3.蚕蚀性角膜溃疡(Mooren UlCer)4.巩膜炎(Scleratitis)5.单疱病毒性角膜炎(Herpes Simple Keratitis HSK)。

视网膜色素膜炎是眼科常见多发病，也是致盲的主要眼病之一，对视网膜色素膜炎的研究已有近百年的历史，但只是在本世纪七十年代末，视网膜S抗原提纯成功，并用其建立了可靠的动物模型之后，对该病的研究才得以深入展开。色素膜炎的发病机制复杂，病程慢性反复，自身免疫因素与其发病有重要关联，目前治疗色素膜炎的抗炎免疫药物中，尚无毒付作用小的安全有效的治疗药物。也没有理想的治疗方法。

青藤碱(Sinomenine)是中药青风藤(sinomeniun actutum(Thunb)Rend et wile)中含有的生物碱，其分子式为C₁₉H₂₃NO₄，分子量为329.38，从化学结构来看，青藤碱有氢化菲核及乙胺桥组成，具有类似吗啡类的化学结构。现有技术表明青藤碱具有镇痛、抗炎等作用，临床上用来治疗风湿及类风湿关节炎。而且现有技术已表明，青藤碱是非常安全的药物，应用百天后，尿、血液生化检查均无异常。    

本发明人出人意料地发现，青藤碱具有预防和治疗视网膜色素膜炎(下文称之为EAU)的作用。含有青藤碱的组合物是一种安全有效的EAU治疗剂。

因此，本发明的目的是提供一种具有预防和治疗EAU作用的青藤碱的药物组合物，所述组合物含有青藤碱和现有技术中常用的可药用赋型剂，该组合物可以是现有技术中的各种剂型，如：固体片剂、散剂、丸剂，液体制剂如注射剂、滴眼剂、悬浮剂，乳剂，软膏剂如眼用软膏剂等。优选为滴眼剂、眼用软膏、眼用膜剂。所述的赋型剂是指各剂型中常用的载体、稀释剂、溶剂等，如片剂中含有稀释剂如淀粉、粘合剂如淀粉糊、羧甲基淀粉钠等。润滑剂如硬脂酸钙等。注射剂中含有溶剂如注射用水等，及等渗剂如葡萄糖、氯化钠、眼用软膏中含有眼用的软膏基质。如凡士林、液体石蜡、羊毛脂等。

各种组合物中青藤碱的含量不受特别的限制，通常制剂中活性成分为制剂总量的2-5％(重量/重量)，优选为2％(重量/重量)，给药的剂量也不受特别的限制，取决于给药方式、病人的年龄、病情等多种因素，通常每天为50-150mg/kg体重，由于青藤碱非常安全，疗程通常以病情治愈为止。

本发明的另一目的是提供一种制备具有治疗视网膜色素膜炎的药物组合物的方法，该方法是将青藤碱或其可药用的盐和常用的可药用赋形剂进行混合，混合的方法依据所制备的剂型而定，通常按各剂型的常规方法来制备，如制备片剂时，可将活性成分与稀释剂及粘合剂混合制粒，干燥后加入崩解剂及润滑剂，然后压制成片；制备滴眼剂时，可将活性成分与溶剂及等渗物质混合，制备眼用软膏时，可将活性成分与眼用软膏基质混合，当然滴眼剂眼用软膏均须无菌操作。

术语“活性成分”指青藤碱及其可药用的盐，即可药用的酸加成的盐，如盐酸、硫酸等。“稀释剂”指用于增加药物体积和重量的药用试剂，如，淀粉、蔗糖、乳糖等；“粘合剂”指淀粉糊、糖浆，“润滑剂”是指硬脂酸镁，滑石粉，溶剂是指水，“等渗物质”是指氯化钠，葡萄糖等，眼用软膏基质是指凡士林。

本发明人通过免疫药理学方法，体外自由基产生系统以及抗脂类过氧化系统进行了观察分析。结果发现，青藤碱对细胞及体液免疫功能均有明显抑制作用。并且发现它在体外可有效地清除超氧阴离子及羟自由基，抑制脂类过氧化，这些作用为研究青藤碱防治EAU提供了一定的实验基础。

本发明人通过S抗原诱发的EAU模型，观察了青藤碱全身给药对大鼠EAU发生的抑制作用。同时利用酶联免疫吸附法(ELISA)及淋巴细胞体外转化实验，观察了EAU大鼠抗S抗原抗体水平及淋巴细胞对S抗原刺激的增殖反应的变化，结果发现，青藤碱可降低EAU的发生率，并减轻病变程度。同时对抗S抗原体及淋巴细胞对S抗原刺激的增殖反应有明显抑制。由此表明青藤碱对EAU具有抑制作用。

青藤碱具有免疫抑制及抗自由基抗氧化作用，因此青藤碱可从这两方面抑制EAU的发生及减轻病理损伤。

以下具体实例是对本发明的进一步说明，不对本发明构成任何限制。