[发明专利]硫酸角质素寡聚糖级分及含该级分的药剂

说明书

技术领域

本发明涉及作为抗炎症剂、抗过敏剂、免疫调节剂、细胞分化诱导剂及可以作为药剂有效成分的硫酸角质素寡聚糖。

背景技术

硫酸角质素是以N-乙酰基葡萄糖胺残基的6位O-硫酸化的N-乙酰基乳糖胺作为基本结构的葡萄糖胺聚糖。特别是已知构成二糖单元中的N-乙酰基葡萄糖胺残基的6位以外的羟基进一步被硫酸化的高硫酸化硫酸角质素，存在于鲨鱼等软骨鱼类、鲸鱼、牛等的哺乳动物的软骨、骨、角膜中。作为生成其降解物硫酸角质素寡聚糖的方法，有在硫酸角质素中使用来自杆菌属细菌的硫酸角质素降解酶(角质素酶II；日本专利申请公开2-57182号公报)的报告。

另外，对于用角质素酶II降解来自牛软骨的硫酸角质素后，分级得到的25种低聚物糖级分进行分析，推定用下述(I)式表示的四硫酸化N-乙酰基乳糖胺四糖(以下，称为“硫酸角质素四糖(I)”用下述(II)式表示的三硫酸化N-乙酰基乳糖胺五糖(以下，称为“硫酸角质素五糖(II)”、用下述(III)式表示的二硫酸化N-乙酰基乳糖胺二糖(以下，称为“硫酸角质素二糖(III)”等结构的报告[Biochemistry，33，4836-4846(1994)。

Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)β1-3Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)     …(I)

NeuAc～Galβ1-4GlcNAc(6S)β1-3Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)  …(II)

Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)                                …(III)

(式中，Gal表示半乳糖、GlcN表示葡萄糖胺、Neu表示神经氨酸、Ac表示乙酰基、6S表示6-0-硫酸酯。另外，～表示α2，3键或α2，6键。)

可是，到目前为止，还没有高效地，大量制备除去杂质(例如内毒素、核酸、蛋白质、蛋白酶、硫酸角质素寡聚糖以外的葡萄糖胺聚糖类等)的纯的硫酸角质素寡聚糖，特别是硫酸角质素四糖(I)、硫酸角质素五糖(II)及硫酸角质素二糖(III)的报告。特别是这类杂质的存在，对于以硫酸角质素寡聚糖作为医药品使用时，存在致命的缺点。进而，对于该硫酸角质素寡聚糖的药理作用(特别是抗炎症作用、抗过敏作用、免疫调节作用、细胞的分化诱导作用、细胞凋亡诱导作用)却全然不知。

发明公开

本发明就是从上述观点进行研究的，是以基本上不混有杂质的硫酸角质素寡聚糖作为抗炎症剂、抗过敏剂、免疫调节剂、细胞分化诱导剂(以下，称为“分化诱导剂”)或细胞凋亡诱导剂利用，作为研究课题。

本发明人，为了解决上述课题，用硫酸角质素降解酶降解高硫酸化硫酸角质素，从其降解产物中，制备二～五糖单元的寡聚糖、特别是二糖、四糖及五糖单元的寡聚糖，对其药理作用进行认真研究结果发现，这些寡聚糖及其盐显示了优良的抗炎症作用、抗过敏作用、免疫调节作用、细胞的分化诱导作用、细胞凋亡诱导作用，从而完成了本发明。

即，本发明的抗炎症剂、抗过敏剂、免疫调节剂、分化诱导剂或细胞凋亡诱导剂(以下，将这些药剂，总称为“本发明的药剂”)，是含有硫酸角质素寡聚糖和/或其药学上可接受的盐作为有效成分的。本说明书中的“硫酸角质素寡聚糖”是指用内(endo)-β-N-乙酰基葡萄糖胺酶型硫酸角质素降解酶，将硫酸角质素进行降解得到的硫酸角质素的降解产物。

作为本发明药剂所用的硫酸角质素寡聚糖，列出的是具有唾液酸和/或岩藻糖的硫酸化的N-乙酰基乳糖胺单元的硫酸角质素寡聚糖、在其还原末端上具有硫酸化的N-乙酰基葡糖胺的二～五糖单元的寡聚糖，在1个分子中至少有2处的烃基硫酸化的硫酸角质素寡聚糖，特别是上述的硫酸角质素寡聚糖至少含有用Gal(6S)-GlcNAc(6S)(其中，Gal表示半乳糖、GlcN表示葡萄糖胺、Ac表示乙酰基、6S表示6-0-硫酸酯。)所示的二糖作为其构成成分。进而，作为上述硫酸角质素寡聚糖，作为适宜的例子，可举出用下述(I)式表示的四硫酸化N-乙酰基乳糖胺四糖、用(II)式表示的三硫酸化N-乙酰基乳糖胺五糖、用(III)式表示的二硫酸化N-乙酰基乳糖胺二糖等。

Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)β1-3Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)    …(I)

NeuAc～Galβ1-4GlcNAc(6S)β1-3Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S) …(II)