[发明专利]用作降胆固醇剂的硫取代的氮杂环丁烷酮类化合物

说明书

发明背景

本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作降胆固醇剂的硫取代的氮杂环丁烷酮类化合物，以及涉及本发明的硫取代的氮杂环丁烷酮与胆固醇生物合成抑制剂结合治疗和预防动脉粥样硬化。

在西方世界，动脉粥样硬化冠状动脉心脏病(CHD)是死亡和心血管发病的主要原因。动脉粥样硬化冠状动脉心脏病的危险因素包括高血压、糖尿病、家族病史、男性、吸烟和血清胆固醇。总胆固醇水平超过225-250mg/dl与CHD危险性显著提高有关。

胆固醇酯是动脉粥样硬化损伤的主要成分并且是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成也是饮食胆固醇肠吸收的关键步骤，因此，抑制胆固醇酯的形成和减少血清胆固醇可能抑制动脉粥样硬化损伤的进程，减少胆固醇酯在动脉壁中的聚集，并且阻滞饮食胆固醇的肠吸收。

已有报道一些氮杂环丁烷酮类化合物可用于降低胆固醇和/或抑制在哺乳动物动脉壁中含胆固醇损伤的形成。美国专利4,983,597公开了抗胆固醇血剂的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物，Ram等人在Indian J.Chem.，Sect. B. 29B，12(1990)，p.1134-7中公开了作为促使血清脂质减少剂的4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基链烷酸乙酯，欧洲专利公开号264,231公开了1-取代的-4-苯基-3-(2-氧代亚烷基)-2-氮杂环丁烷酮类化合物，它作为血小板聚集抑制剂。

欧洲专利199,630和欧洲专利申请337,549公开了弹性蛋白酶抑制剂取代的氮杂环丁烷酮类化合物，据称可用于治疗与各种病症例如动脉粥样硬化有关的组织破坏导致的炎症。

WO93/02048(1993年4月4日公开)公开了用作血胆固醇过少药的取代的β-内酰胺。WO94/14433(1994年7月7日公开)公开了在WO93/02048中定义的取代的β-内酰胺与胆固醇生物合成抑制剂的结合给药。

人和动物的全身胆固醇体内平衡的调节包括饮食胆固醇的调节和胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成的调节以及含胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是负责胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，它是血浆胆固醇水平的主要决定者。肝脏是密度非常低的脂蛋白(VLDL)的合成和分泌部位，接着密度非常低的脂蛋白在循环中可被代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL为在血浆中主要带有胆固醇的脂蛋白并且其浓度的增加与动脉粥样硬化的增加有关。

当无论通过何种方式减少肠胆固醇吸收时，只有少量胆固醇被送至肝脏。这种作用的结果减少了肝中脂蛋白(VLDL)产生和提高了对肝中血浆胆固醇(大部分为LDL)的清除，因此，抑制肠胆固醇吸收的净作用是降低了血浆胆固醇水平。

通过3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG CoA)还原酶(EC1.1.1.34)抑制剂抑制胆固醇的生物合成已经被证明为一种减少血浆胆固醇(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)和减少动脉粥样硬化的一种有效方法。HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁酸螯合剂的结合疗法已经被证明对于高血脂病人来说比单独一种药剂的治疗更为有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p.63-71)。

发明概述

本发明的降胆固醇剂化合物或其可药用盐用式I表示：其中：

Ar¹为芳基，R¹⁰-取代的芳基或杂芳基；

Ar²为芳基或R⁴-取代的芳基；

Ar³为芳基或R⁵-取代的芳基；

X和Y独立地选自-CH₂-，-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；

R为-OR⁶，-O(CO)R⁶，-O(CO)OR⁹或-O(CO)NR⁶R⁷；R¹为氢、低级烷基或芳基；或R和R¹一起为＝O；

q为0或1；

r为0，1或2；

m和n独立地为0，1，2，3，4或5；其条件是m，n和q之和为1，2，3，4或5；