[发明专利]用于治疗炎症、自体免疫或过敏性疾病的结合剂

说明书

本发明涉及可用于治疗炎症、自体免疫或过敏性疾病的特定结合剂。

CD23(FCεRII)是C外源凝集素家族的II型分子，该家族还包括淋巴细胞寻靶(homing)受体(MEL-14)和内皮白细胞粘附分子1(ELAM-1)。CD23是IgE的低亲和性受体。人体中许多造血细胞类型在其表面表达CD23，包括囊泡状树突细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞。CD23分子还以可溶形式存在于生物液体中。可溶性CD23(sCD23)分子是由跨膜受体的蛋白水解切割形成的。CD23具有多效活性，包括介导细胞粘附，调节IgE和组胺释放，使B细胞免于凋亡，调节髓细胞生长。这些功能活性是由与细胞相连的CD23或sCD23的特定配体相结合而介导的，sCD23的作用方式类似细胞因子(Conrad，D.H.，免疫学年度综述(Annu Rev Immunol)8，623-645(1990)；Delespesse，G.等，免疫学进展(Adv Immunol)49，149-191(1991)；Bonnefoy，J.Y.等，免疫学当代观念(Curr Opin Immunol)5，944-947(1993))。

在许多炎症中观察到CD23表达增加。在慢性滑膜炎(synovitis)患者的滑液活检组织检查中鉴定出CD23，在类风湿性关节炎患者血清和滑液中检测到sCD23浓度超过正常水平(Bansal，A.S.，Oliver，W.，Marsh，M.N.，Pumphrey，R.S.和Wilson，P.B.，免疫学(Immunology)79，285-289(1993)；Hellen，E.A.，Rowlands，D.C.，Hansel，T.T.，Kitas，G.D.和Crocker，J.J.，临床病理学(Clin Pathol.)44，293-296(1991)；Chomarat，P.，Brioloay，J.，Banchereau，J.和Miossec，P.类风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)86，234-242(1993)；Bansal，A等，临床实验免疫学(Clin Exp Immunol.)89，452-455(1992)；Rezonzew，R和Newkirk，M.M.，临床免疫学和免疫病理学(ClinImmunol Immunopathol)，71，156-l63(1994)。另外，类风湿性关节炎患者的血清sCD23水平与疾病状态有关，并与血清类风湿因子相关(Bansal，A.S.等，临床实验类风湿病学12，281-285(1994))。前炎性(pro-inflammatory)细胞因子好象在类风湿性关节炎中特别重要，据推测，TNF-α和IL-1β在关节的破坏中起关键作用(Brennan，F.M.，Chantry，D.，Jackson，A.，Maini，R.和Feldman，M.Lancet，2，244-247(1989)；Brennan，F.M.，Maini，R.M.和Feldman，M.英国类风湿病学杂志(BrJ Rheumatol)31，293-298(1992))。

还推测CD23-CD23相互作用在调节IgE生成中起作用(Flores-Romo，L.等，科学(Science)261，1038-1041(1993)；Aubry等，自然(Nature)358，505-507(1992))。

CD11b和CD11c是参与许多细胞-细胞和细胞-基质相互作用的粘附分子。据报道，CD11b/CD18和CD11c/CD18(分别是CD11b与CD18以及CD11c与CD18的联合)结合许多配体，包括CD54，血纤维蛋白原，X因子，LPS，ConA和酵母聚糖(Springer，T.A.，自然346，425-434(1990))。但这些结合因子的作用尚未被完全了解，CD11b/CD18和CD11c/CD18又分别被称为MAC-1和P150，95。它们是β₂整合素家族的成员(有时被称为Leu-CAM，即白细胞粘附分子)。该家族还包括LFA-1(又称CD11a/CD18)。

EP0205405公开了IgE(FCεR)淋巴细胞受体的Mab与人类E免疫球蛋白结合因子(IgE-BF)及其衍生物的交叉反应。

WO93/04173公开了一种多肽，它能结合FCEL(低亲和性IgE受体FCεRII)或FCEH(高亲和性受体FCεRI)中的一种，但基本不结合其他的FCEL或FCEH。据称用FCEL或FCEH特异性多肽可以治疗一种过敏性疾病(条件是FCEH特异性多肽不能与FCEH进行交叉反应，也不能诱导组胺释放)。