[发明专利]红霉素A9－0－肟衍生物和含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及具有抗菌活性的红霉素A衍生物，它被用于治疗感染性疾病，更具体地，本发明涉及具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物活性的红霉素A9-[0-(氨基烷基)肟]衍生物。

红霉素A(The Merck Index,Ⅺ Ed.,No.3626)是众所周知的天然具有抗菌活性的大环内酯类化合物，其结构如下：

除了具有抗一些非细菌微生物如立克次体和支原体活性外，红霉素A还具有主要抗革兰氏阳性微生物如链球菌，葡萄球菌和肺炎球菌，但它也可以有效地抗一些革兰氏阴性微生物如流感嗜血杆菌，淋病奈瑟菌和百日咳杆菌。

除了具有已知的抗上述原核生物活性外，近来在文献中还指出红霉素A和其它大环内酯抗菌素具有抗真核寄生虫活性[P.A.Lartey等人，药物学的发展(Advance in Pharmacology),28,307-343(1994)]。

另外，同其它抗菌药物一样，红霉素A对一些菌株有耐药现象。

特别是，随着长期红霉素A给药可以在治疗由葡萄球菌引起的感染性疾病时观察到这一现象[A.Kucers和N.Mck.Bennett,The use ofantibiotics,A Comprehensive Review with Clinical Emphasis,WilliamHeinemann Medical,Ⅳ Ed.,(1987)851-882]。

对大环内酯抗菌素的兴趣来源于它们在一些感染性疾病如呼吸道感染，胃肠道感染，尿道感染和外部器官如皮肤，眼睛和耳朵感染治疗方面的临床应用和兽医治疗。

由于它在酸性环境中极不稳定，例如，口服给药后在胃肠道中红霉素A被不可逆地转变成没有抗菌性的衍生物，这种很差的生物利用度鉴于其活性机理[H.A.Kirst，药物化学年度报告(Annual Report in MedicinalChemisty),25,119-128(1989)]。

为了克服上述缺陷，对保持良好抗菌性的红霉素A进行了研究，结果表明它对酸有超常的稳定性，并有较好的药物动力学性能，如极好的口服生物利用度，血浓度，组织渗透性和半衰期。

在本领域中我们可以例举一个红霉素A或红霉素A9-0-肟的氨基甲酸酯和碳酸酯的例子，如在欧洲专利申请0216169和0284203(两个均是Beecham Group PLC的)和欧洲专利申请0033255(Roussel-Uclaf)所述这些化合物的例子。

特别是欧洲专利申请0033255描述了下式红霉素A9-0-肟衍生物，

                 R-A-O-N=Ery其中，Ery代表红霉素A残基，其中的肟基(-N=Ery)取代了在9位的羰基(0=Ery)；A代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基；R尤其代表任意取代的有1-6个碳原子的烷氧基或基团[-N(R₁)R₂]，其中R₁和R₂可以相同或不同，代表氢原子或任意取代的有1-6个碳原子的烷基。

欧洲专利申请0033255所述的化合物，如红霉素A9-[0-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟]，已知国际专利非商标名(InternationalNonproprietary Name)罗红霉素(Roxithromycin)[The Merck Index,Ⅺ Ed.,No.8253]，红霉素A9-[0-[(2-二甲氨基)乙基]肟]和红霉素A9-[0-[(2-二乙氨基)甲基]肟]与红霉素A比较具有体外活性谱，而且具有对酸优良的稳定性和较好的药物动力学性能。

因此，所说化合物表现出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌，链球菌和肺炎球菌，和对革兰氏阴性细菌如流感嗜血杆菌和百日咳嗜血杆菌的抗菌活性。

现在我们已经发现，化合物红霉素A9-0-肟衍生物，尤其是化合物红霉素A9-[0-(氨基烷基)肟]衍生物部分地包括在欧洲专利申请0033255但没有在欧洲专利申请0033255例举的化合物，这些化合物与在上述欧洲专利申请中所述的化合物相比，对革兰氏阳性微生物，尤其是革兰氏阴性微生物具有更广范围抗菌活性，并且改进了药物动力学性能，例如，优良的作用期和优良的在组织中消失的半衰期。