[发明专利]普拉克索作为神经保护剂的用途

说明书

                    本发明领域

本发明涉及普拉克索(pramipexole)或2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氢苯并-噻唑，或其(+)-或(-)-对映体，及其可药用盐作为神经保护剂的用途。

                    本发明背景

大量神经系统疾病引起神经性损伤。可导致神经损伤的疾病包括：

原发性神经变性疾病；亨廷顿舞蹈病；中风和其它缺氧或局部缺血性疾病；神经外伤；代谢引起的神经性损伤；脑病发作引起的后遗症；出血性中风；继发性神经变性病(代谢性或毒性疾病)；帕金森氏病；阿尔茨海默病，阿尔茨海默型老年痴呆(SDAT)；与年龄有关的识别性机能障碍；或血管性痴呆，多梗塞性痴呆，Lowy body痴呆，或神经变性性痴呆。

普拉克索是多巴胺-D₃/D₂激动剂，其合成描述于欧洲专利186087及其相应部分，美国专利4,886,812中。已知，它主要用于治疗精神分裂症和帕金森氏病。从德国专利申请DE3843227中已知，Pramipexole降低催乳激素的血浆水平。该欧洲专利申请中也公开了Pramipexole用来治疗药物依赖的用途。此外，从德国专利申请DE3933738中已知，Pramipexole可用于降低甲状腺刺激激素(TSH)的异常高水平。美国专利5,112,842公开了透皮给予本发明化合物和包含这些活性化合物的透皮系统。WO专利申请PCT/EP 93/03389中描述了普拉克索作为抗抑郁剂的用途。

到目前为止，还没有可通过商业渠道购买到的具有明显治疗中风功效的药物。

意外地发现，普拉克索及其(+)-对映体也具有神经保护作用。

                     资料公开

据报道，与众多受体包括多巴胺受体结合的血管扩张剂-吡贝地尔在球脑局部缺血的沙土鼠模型中，具有对功能和生化参数的作用。例如，见Society for Neuroscience Abstracts，19：673(1993)；id.，at1645。

欧纳(Lisuride)与几种不同的受体包括多巴胺D₂和5-HT1a受体结合。据报道，在脑梗塞性鼠模型中，当在发病前给药时，欧纳减轻脑水肿并延长存活时间。Miya Zawa，等人Nippon-Yakurigaku-Zasshi98(6)：449-561，(1991)。

                  本发明摘要

本发明主要提供预防患神经性损伤或对神经性损伤敏感的病人神经损伤的方法，它包括给予有效量2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氢苯并-噻唑，或其(+)-或(-)-对映体，及其可药用盐，特别是有效量的普拉克索，即2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氢苯并-噻唑(-)-对映体的二盐酸盐或有效量的2-氨基-6-正丙基氨基-4，5，6，7-四氢苯并-噻唑(+)-对映体的二盐酸盐。

对于一般熟练的神经病医生或类似的医生来说，可引起神经损伤的疾病是公知的并且包括：

原发性神经变性疾病；

亨廷顿舞蹈病；

中风和其它缺氧或局部缺血性疾病；

神经外伤；

代谢引起的神经性损伤；

脑病发作引起的后遗症；

出血性中风；

继发性神经变性病(代谢性或毒性疾病)；

帕金森氏病；

阿尔茨海默病，其它记忆性疾病；或

血管性痴呆，多梗塞性痴呆，Lowy body痴呆，或神经变性性痴呆。

本发明优选的普拉克索适应症为帕金森氏病，该病的特点由进行性变性的nigrostriatal多巴胺神经元来确定。在此意义上说，名词“帕金森氏病”也包括名词“帕金森氏症”。除了普拉克索的治标作用(即，代替损失的多巴胺的神经传导功能)外，该化合物也延缓存活多巴胺神经元的变性并因此延缓疾病的进程。

本发明化合物的预防性用途包括早期或帕金森氏病症状出现前期的单一治疗和局部缺血引起的神经变性性疾病的预防。

普拉克索的合成，制备和给予描述于美国专利4,843,086；4,886,812；和5,112,842；本文引入供参考。