[发明专利]顺氯氨铂和2,2'-二硫代-二(乙磺酸盐)(二巯乙磺酸钠)的组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及顺二胺二氯铂(顺氯氨铂)组合物，其为一种广泛使用的抗癌药。

相关领域的描述

顺氯氨铂的一个最重要和常见的剂量限定毒性是肾毒性(引起肾损伤)。为了使顺氯氨铂与细胞DNA中某些核酸序列反应，首先必须通过用水取代氯配基形成一水或二水物质而使其化学转化为活性物质。顺氯氨铂的水化合物可与亲核物质反应，这些亲核物质包括DNA上的咪唑氮或巯基(其也存在于形成人肾小管上皮的细胞中)。

顺氯氨铂易于与含有巯基的化合物反应。在半胱氨酸、谷胱甘肽和高半胱氨酸中存在巯基。金属硫蛋白是一个含有约30％半胱氨酸残基的7kDa蛋白质。细胞中增加的金属硫蛋白和谷胱甘肽浓度与顺氯氨铂治疗的药物耐受有关。因此，如果能增加来自2-硫基乙磺酸盐的巯基的局部肾小管浓度，就可通过化学灭活肾小管中反应性顺氯氨铂“水化合物”而减低顺氯氨铂的毒性。按照下式通过水解顺氯氨铂形成水化合物：

Kempf等在British J.Cancer，52，937-939(1985)中描述了使用2-巯基乙磺酸钠(“巯乙磺酸钠”)预防顺氯氨铂在大鼠肾中的肾毒性。该文献说明，巯乙磺酸钠唯一的已知代谢物是其二硫化物-二巯乙磺酸钠，其不能与顺氯氨铂反应。按照该文献，静脉内给予巯乙磺酸钠后，二硫化物可通过自氧化而自动形成并主要存在于血流中。然后而硫化物由肾脏消除。该作者将顺氯氨铂静脉内给予大鼠，并且在每次注射顺氯氨铂前2小时口服给予巯乙磺酸钠，然后在最后注射顺氯氨铂后每日口服数次给药4天。

由Kempf等设计的治疗方案复杂又不实际。但是，巯乙磺酸钠不能与顺氯氨铂同时给药，因为它们互相反应。需要寻求一种替代方法而可使巯乙磺酸钠与顺氯氨铂同时给药。

发明概述

出乎意料地发现，2，2′-二硫代-二(乙磺酸盐)，特别是其的钠盐-二巯乙磺酸钠，可基本上同时或近乎同时与顺氯氨铂一起给药。这种磺酸盐不被半胱氨酸及血流中的其它巯基蛋白质干扰，从而有效地降低顺氯氨铂的肾毒性。这是特别意外的，因为人们怀疑巯乙磺酸钠可与血流中的半胱氨酸反应。已报道了尿中增加了半胱氨酸的消除，这与对人受试者给予巯乙磺酸钠有关：参见B.Sidau和I.C.Shaw，J.Chromatography 311，234-238，(1984)。如果巯乙磺酸钠代谢为二巯乙磺酸钠(如上述Kempf等所述)是显著的，那么有可能二巯乙磺酸钠与半胱氨酸反应。另外，如果巯乙磺酸钠与半胱氨酸反应，也许二巯乙磺酸钠不是巯乙磺酸钠的主要代谢物。

巯乙磺酸钠广泛用于降低或预防出血性膀胱炎转化为uroepithilium(可引起输尿管、膀胱和尿道出血)的危险，这种疾病与使用某些噁唑膦抗癌药(包括环磷酰胺、异环磷酰胺和氯乙环磷酰胺)有关。为了相同的目的已检测了二巯乙磺酸钠：参见Brock等，J.Cancer Res.Clin.Oncol.108，87-97 1984和Eur.J.Cancer Clin.Oncol.17，1155-1163(1981)。噁唑磷导致的uroepithilial毒性在化学、生物化学、解剖学以及病理学上都不同于给予顺氯氨铂后观察到的肾毒性。在噁唑磷的情况下，所产生的丙烯醛是一种毒性代谢物，巯乙磺酸钠加成到丙烯醛的双键上，得到稳定的硫醚加成物，其对uroepithelium没有损害作用并可在尿中排泄。

本发明的一方面是提供一种适用于对癌症患者给药的组合物，其包括顺氯氨铂和2，2′-二硫代-二(乙磺酸盐)的可药用形式。该磺酸盐可以任何一种可药用盐形式存在，特别是二钠盐(二巯乙磺酸钠)或以游离酸或其混合物形式存在。优选其以钠盐形式存在。组合物优选的形式是水溶液，通常是灭菌注射水溶液。这种溶液含有2，2′-二硫代-二(乙磺酸盐)阴离子和可药用阳离子(特别是Na⁺和H⁺)而为电中性。

使用本发明的组合物可有助于确保患者接受正确的剂量，降低开出两种药物的错误，减少另外需要降低肾毒性的预防措施的数量并且避免医源性并发症(给予速尿或高渗盐水-见下文)。