[发明专利]β,β-二羟基中位取代的二氢卟酚、异细菌二氢卟酚、细菌二氢卟酚,和从β,β-未取代的四吡咯大环制备所述化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及特定的二羟基二氢卟酚、细菌二氢卟酚(bacteriochlorins)或异细菌二氢卟酚化合物和它们的制备方法。具体的是，本发明涉及使β,β’-未取代的四吡咯大环(四个中位中的一些或全部已经被烷基或芳环所取代)二羟基化。这些化合物中的许多是用来通过辐照去除不需要的细胞或组织或其它不需要的材料的光动力疗法(“PDT”)领域中有用的光增敏剂。

现有技术

在PDT领域中，各种四吡咯大环，如红紫素、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、酞菁和苯并二氢卟酚已经显示给肿瘤定位和作为对光的反应，吸收光形成活化状态的能力。在以合适的波长辐照时，这些大环接着对它们所集中的细胞或组织显示出细胞毒性。

但是，为了在对象组织内产生所需深度的光毒性，需要使用在波长大于650nm时具有高吸收系数的光增敏剂，在此范围内机体组织对光最通透。参见Sternberg等，“对于光动力疗法的第二代药物，包括BPD-MA(苯并卟啉衍生物)的综述”("An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy IncludingBPD-MA")，光动力疗法和生物医学激光，470-4(Spinelli等编，1992)。

使卟啉还原形成二氢卟酚(即二氢卟啉)能按所要求的方向改变光学性质，将二氢卟酚进一步还原成细菌二氢卟酚(即，四氢卟啉)会使所需的作用更为明显。目前只有将中位-四苯基卟啉转化为相应的二氢卟酚的一个公知的通法，即通过Whitlock等在“卟啉二亚酰胺还原”("Diimide Reduction ofPorphyrins"),J.Am.Chem.Soc.,91,7485-89(1969)中介绍的二亚酰胺还原法。但是，产生的产物不具有β,β‘-二羟基取代模式。

除了二氢卟酚和细菌二氢卟酚所需的吸收性质外，这些化合物的两亲特征表示对药物所需的生物分布是有潜在益处的。例如，Bonnett等，“第二代肿瘤光增敏剂：具有分级的两亲特征的八烷基二氢卟酚和细菌二氢卟酚的合成和生物活性”("Second Generation Tumour Photosensitisers:The Synthesis and BiologicalActivity of Octaalkyl Chlorins and Bacteriochlorins with Graded AmphiphilicCharacter" )J.Chem. Soc.,Perkin Trans.1,1465-70(1992)，已经揭示中位-四(羟基苯基)二氢卟酚和它们相应的细菌二氢卟酚可用作PDT中的光增敏剂。

已知β-取代卟啉可用四氧化锇(OsO₄)氧化一个或多个双键，这样在β,β’-位形成锇酸酯，它可用各种还原剂中的任一种还原形成相应的连二醇。例如，Chang等，“八乙基卟啉的乙基链官能团化的新颖方法”("A Novel Method ofFunctionalizing the Ethyl Chain of Octaethylporphyrin")，有机化学杂志(J.Org.Chem.),52,926-29，在吡啶的存在下通过用OsO₄氧化八乙基卟啉可得到相应的二醇。

完全β,β’-烷基取代的、5,15-双-(甲苯基)卟啉锇酸酯化可相似地产生相应的二醇。Osuka等，“从5,15-二芳基-八乙基卟啉合成5,15-二芳基取代的氧代二氢卟酚”(“Synthesis of 5,15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5,15-Diaryl-octaethylporphyrin”)，日本化学会通报(Bull.Chem.Soc.Jap.),66,3837-39(1993).

但是，如下所示，这样产生的二醇暴露于酸性条件时会进行频哪醇-频哪酮型重排，得到氧代二氢卟酚：

当研究各种取代基的迁移倾向时，已确定，根据β-单烷基取代的二醇的重排，在重排反应中氢是具有最大的迁移倾向的“取代基”。Chang等，“连二羟基卟酚的频哪醇重排的迁移倾向”("Migratory Aptitudes in Pinacol Rearrangement ofvic-Dihydroxychlorins")杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),22,1739-41(1985).