[发明专利]制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法

说明书

                   发明背景

本发明涉及二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法。本发明也涉及粗二异松蒎基氯甲硼烷产物在还原前手性酮中的应用。

二异松蒎基氯甲硼烷是一种众所周知的手征性还原剂，现已报道了它的几种制备方法。在一篇早期参考文献中(Bnown，HC.和Jadhav，P.K.，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1983，105，2092-2093)，使单氯甲硼烷醚合物与α-蒎烯在乙醚中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷。而一氯甲硼烷醚合物是从氢硼化锂和三氯化硼制备的(Bsrown，H.C.和Ravindsran 1V.，美国化学学会会志1972，94，2112-3)。美国专利5,043,479报道，上述方法生产的产物混合物不能令人满意地用于以对映体大大过量完成酮的不对称还原。

美国专利5,043,479还报道了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法。在该方法中，首先必须制备中间体二异松蒎基甲硼烷，并通过结晶分离出来。该中间体对氧和水均十分敏感，因此使其分离复杂化。当从光学纯度为约90％的α-蒎烯开始时，在结晶之后，二异松蒎基氯甲硼烷的对映体纯度增加到99％以上。对于得到酮还原为醇的最高对映选择性来说，认为借助于结晶，二异松蒎基氯甲硼烷的对映体纯度的这一提高达到了极限。参见，Brown，H.C.等有机化学杂志(J.Osrg.Chem.)，1987，52，5406和该文中的参考文献；Bsrvwn，H.C.等有机化学杂志1986，51，3394；Ssrebnik，M.等有机化学杂志1988，53，2916；和Bsrown，H.C等美国化学学会会志1988，1593。

美国专利5,292,946报道，无需对最终产品或中间体二异松蒎基甲硼烷进行分离或分级精制，而是以相当于分离试剂的方式完成二异松蒎基氯甲硼烷的就地制备。美国专利5,043,479和5,292,946的方法均需使用腐蚀性试剂氯化氢，因此对于工业应用来说并不理想。

在另一种方法中(King，A.O等，有机化学杂志1993，58，3731-5)二异松蒎基氯甲硼烷是从单氯甲硼烷-二甲硫配合物和α-蒎烯制备的。这种方法的硼源含有臭气化合物二甲硫，该试剂对于大量使用来说是不理想的。

以前所报道的方法均需使用甲硼烷或者一氯甲硼烷，两者都是昂贵试剂，并且两者对氧和水均很敏感。所以，需要寻求一种适用于把前手性酮还原成高光学纯度的羟基化合物的二异松蒎基氯甲硼烷产物的经济、便利且有效的制备方法。

                      发明概述

本发明的目的在于就地制备二异松蒎基氯甲硼烷，并用它将前手性酮还原为高光学纯度的醇。

                      发明详述

本发明提供了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法，该方法包括：

使氢硼化钠和α-蒎烯与三氯化硼在惰性有机溶剂中接触，以产生一种含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物。

在优选的实施方案中，α-蒎烯是(1R)-(+)-α-蒎烯，二异松蒎基氯甲硼烷具有下式I的结构：

本文中使用的“含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物”是用来表示，不以任何方式或在任何程度上将指定的反应产物二异松蒎基氯甲硼烷从存在于反应容器中的溶剂、未反应试剂或可能的副反应产物物料中分离出来。缩写“ee”代表对映体过量。术语“高光学纯度”意指一对对映体之比至少为95∶5，其中比例大者为所需要的对映体。

本方法所使用的α-蒎烯可以是(1R)-(+)-或(1S)-(-)-α-蒎烯，其中对映体过量可低达约70％。这样，即使光学纯度为约70％的α-蒎烯一般也能得到约94％光学纯的最终产物醇。也可使用光学纯度低于约70％的α-蒎烯，但会稍微损失最终产物醇的光学纯度。在一个优选的实施方案中，使用了70％或更高“ee”的(1R)-(+)-α-蒎烯。

本方法中使用的有机溶剂可以是任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂。优选的溶剂是多氧化醚。多氧化醚的实例包括，但并不限于1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。优选的多氧化溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。