[发明专利]喹诺酮基内酰胺抗微生物化合物和新型的中间体化合物的制备方法

权利要求书

1.一种制备下式化合物的方法

              (Q-L¹)-L-(L²-B)

该方法包括下列步骤：

(1)使下式(III)化合物、它的被保护形式、它的盐、酯或溶剂化物

其特征在于

(A)(1)A¹是N或C(R⁷)；其中

(a)R⁷是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R⁸)(R⁹)，

(b)R⁸和R⁹各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R⁸和R⁹共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；

(2)A²是N或C(R²)；其中R²是氢或卤素；

(3)A³是N或C(R⁵)；其中R⁵是氢；

(4)R¹是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R⁸)(R⁹)；

(5)R³是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；

(6)R⁴是羟基；和

(7)R⁶是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R⁸)(R⁹)；

(8)X是离去基团；

(B)和

(1)当A²是C(R²)时，R²和R³可以共同构成-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1至4；

(2)当A³是C(R⁵)时，R⁴和R⁵可以共同构成杂环；和

(3)当A¹是C(R⁷)时，R³和R⁷可以共同构成一个包括A¹和R³与之相连的碳原子在内的杂环；

与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合，形成中间体化合物；和

(2)通过使中间体化合物与有机硅化合物反应而环化得到式(Q-L¹)-L-(L²-B)化合物、或它的被保护形式、盐、药学上认可的盐、生物可水解酯或其溶剂化物；

其特征在于

(I)Q有下式(I)结构

其特征在于

(A)(1)A¹是N或C(R⁷)；其中

(a)R⁷是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R⁸)(R⁹)，而

(b)R⁸和R⁹各自是R^8a；其中R^8a是氢、烷基、链烯基、碳环、或杂环；或者，R⁸和R⁹共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；

(2)A²是N或C(R²)；其中R²是氢或卤素；

(3)A³是N或C(R⁹)；其中R⁵是氢；

(4)R¹是氢、烷基、杂烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R⁸)(R⁹)；

(5)R³是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；

(6)R⁴是羟基；

(7)R⁶是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R⁸)(R⁹)；

(B)和

(1)当A²是C(R²)时，R²和R³可以共同构成-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1至4；

(2)当A³是C(R⁵)时，R⁴和R⁵可以共同构成杂环；和

(3)当A¹是C(R⁷)时，R³和R⁷可以共同构成一个包括A¹和与R³相连的碳原子在内的杂环；

(C)条件是R¹、R³或R⁶与L¹是共价连接；

(II)B具有下式(II)结构：

其特征在于

(A)R¹⁰是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R⁸-O-、R⁸CH＝N-、(R⁸)(R⁹)N-、R¹⁷-C(＝CHR²⁰)-C(＝O)NH-、R¹⁷-C(＝NO-R¹⁹)-C(＝O)NH-或R¹⁸-(CH₂)_m-C(＝O)NH-；其中

(1)m是0-9的整数；

(2)R¹⁷是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；

(3)R¹⁸是R¹⁷、Y¹或CH(Y²)(R¹⁷)；

(4)R¹⁹是R¹⁷、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R²²)(R²³)-COOH、-C(＝O)O-R¹⁷或-C(＝O)NH-R¹⁷，其中R²²和R²³各自是R¹⁷或共同构成一个包括与R²²和R²³相连的碳原子在内的碳环或杂环；

(5)R²⁰是R¹⁹、卤素、-Y¹或-CH(Y²)(R¹⁷)；

(6)Y¹是-C(＝O)OR²¹、-C(＝O)R²¹、-N(R²⁴)R²¹、-S(O)_pR²⁹或-OR²⁹；Y²是Y¹或-OH、-SH或-SO₃H；

(a)p是0-2整数；

(b)R²⁴是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO₃H；-C(＝O)R²⁵；或当R¹⁸是-CH(N(R²⁴)R²¹)(R¹⁷)，R²⁴包括与R²¹相连形成杂环的部分；和

(c)R²⁵是R¹⁷、NH(R¹⁷)(R²⁶)、O(R²⁶)或S(R²⁶)；其中R²⁶是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R²⁵是-N(R¹⁷)(R²⁶)时，R²⁶可为与R¹⁷相连形成杂环的部分；和

(7)R²¹是R²⁹或氢；其中R²⁹是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R²⁴)R²¹，R²¹是R²⁹时，R²¹和R²⁴共同构成一个包括与R²⁴相连的氮原子在内的杂环；

(B)R¹¹是氢、卤素、烷氧代或R²⁷C(＝O)NH-，其中R²⁷是氢或烷基；

(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；

(D)R¹²是-C(R⁸)-或-CH₂-R²⁸；其中R²⁸是C(R⁸)、-O-或-N-，R²⁸直接与式(II)中的N连接形成5元环；

但除外的是若没有键“a”，R¹²是

(1)-C(R⁸)(X¹)-其中

(a)X¹是-R²¹；OR³⁰；-S(O)_rR³⁰；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R³⁰；或-N(R³⁰)R³¹；和

(b)R³⁰和R³¹各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R³⁰和R³¹共同构成一个包括与R³⁰和R³¹相连的氮原子在内的杂环；或

(2)-CH₂-R³²-；其中R³²是-C(R⁸)(R²¹)、-O-基片-NR⁸，R³²直接与式(II)中的N¹¹相连形成5元环；

(E)(1)若键“b”是单键，R¹³是-CH(R³³)；或若没有键“a”，R¹³是-C(O)NHSO₂-；若R¹⁴含R³⁶部分，R¹³是-C^*(R³³)-；其中R³³是氢或COOR⁴⁶，其中R⁴⁶是氢、烷基或链烯基，C^*与R³⁶连接形成三元环；

(2)若键“b”是双键，R¹³是-C(R³³)＝；或

(3)若没有键“b”，R¹³是氢、-SO₃H、-PO(OR³⁴)OH、-C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵)、-OSO₃H、-CH(R³⁵)COOH或-OCH(R³⁴)-COOH；其中R³⁴是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R³⁵是氢、烷基、链烯基或-NHR⁸；或若R¹³是-C(O)NH-SO₂N-(R³⁴)(R³⁵)，R³⁴和R³⁵共同构成一个包括与R³⁴和R³⁵相连的氮原子在内的杂环；和

(F)(1)若没有键“a”或“b”，R¹⁴是共价键；

(2)若键“a”或“b”是单键，R¹⁴是-W-C＝C(R^8a)R³⁷或-W-C＝C(R³⁶)R³⁷；或

(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R¹⁴是-C(R⁸)(R³⁸)-W-C-R³⁷；-W-C(R⁸)(R³⁸)-C-R³⁷；或-W-CR³⁷；

(4)其中

(a)W是O；S(O)_s，其中s是0-2的整数；或为C(R³⁸)，其中R³⁸是氢、烷基或烷氧代；

(b)R³⁶是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R¹³是-C^*(R³³)，R³⁶可与C^*相连形成三元碳环；

(c)R³⁷是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和

(d)C直接与R¹³相连形成5-或6-元环；和

(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)_v-；-N(R⁴⁴)-；-N⁺(R⁴⁴)(R⁴⁵)-；-N(R⁴⁴)-N(R⁴⁴)-；-O-；＝N-或共价键；L与L³和L⁴连接；其中

(1)Z是O、S或⁺N(H)₂；

(2)v是0，1或2；

(3)R⁴⁴是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和

(4)R⁴⁵是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；

(B)L¹是L³或R¹⁵L³；其中

(1)当L是-C(＝Z)-时，L³是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L³是共价键；

(2)R¹⁵是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R¹⁵与L³一起形成杂烷基或杂环；和

(3)L¹与Q在R¹、R³或R⁶连接点处连接，它是共价键；

(C)L²是L⁴、-X²_t-R³⁹-L⁴；其中

(1)当L是-C(＝Z)-时，L⁴是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L⁴是共价键；

(2)X²是氧或S(O)_v，其中v是0、1或2；

(3)X³是氮；-N⁺(R⁴¹)(R⁴²)-；或R⁴³-N(R⁴¹)-；通过单键或双键与R¹⁴相连；或若R¹⁴是共价键，X³通过单键或双键与B相连；其中

(a)R⁴⁰是R⁸；-OR⁸；或-C(＝O)R⁸；

(b)R⁴¹和R⁴²各自是烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R⁶是R¹⁶X，则R⁴¹和R⁴²与“Q”可一起可形成如R¹⁶所述的杂环；

(c)R⁴³是N(R⁴¹)、氧或硫；

(4)t是0或1；

(5)R³⁹是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和

(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L²直接与R¹²或R¹³连接；

(b)若键“a”和“b”都没有，则L²直接与R¹⁴连接；

(D)条件是若L¹、L²和R³⁷各自是共价键，则L不是共价键；

或其被保护形式、药学上认可的盐、可生物水解酯或其溶剂化物。