[发明专利]抑制白细胞介素5产生的抑制剂

说明书

本发明涉及一种对白细胞介素5的产生的抑制剂，该抑制剂含有作为活性成分的红霉素衍生物。

已知白细胞介素5(下文中缩写为IL-5)为刺激嗜伊红性粒细胞分化和生长的重要因子，且后者会加剧过敏性炎症。因此，对IL-5产生的抑制剂对治疗如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、药物过敏和嗜伊红性粒细胞肺炎等各种过敏性疾病是有利的。

红霉素是一种抗生素，临床上广泛将它用作由革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌和支原体等引起的感染的治疗剂。最近报导了红霉素和罗希红霉素对IL-5的产生有抑制活性[“日本变态反应学杂志”(Japanese Jaumal ofAllergology)，44(3-2)，第424页(1993)]，但是它们对产生IL-5的抑制作用是不足的。

本发明的目的就是提供一种对IL-5的产生具强有力的抑制活性的红霉素衍生物。

本发明的发明者已广泛研究了红霉素衍生物对IL-5的抑制活性，结果发现了以下的红霉素衍生物显示出有强有力的对IL-5的抑制活性，从而完成了本发明。

本发明提供了一种作用于IL-5产生的抑制剂：该抑制剂含有作为活性成分的3-O-(4-联苯基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交脂(erythronolide)A11，12-环碳酸酯，3-O-(2-硝基-3，4，5，6-四氟)苯基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交酯A，或者其药学上可接受的酸加成盐。

用于本发明的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、P-甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸化物、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫代氰酸盐、十一烷酸盐、丙烯酸聚合物的盐和羧基乙烯聚合物的盐。

本发明中所应用的3-O-(4-联苯基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交脂A11，12-环碳酸酯可以根据如WO93/13116中所描述的方法来制备。

本发明中所应用的3-O-(2-硝基-3，4，5，6-四氟)苯基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交脂A可以用例如以下方法制备。步骤(1)：在一种碱的存在下，将溶于适宜溶剂的5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交脂A和五氟硝基苯反应。适宜的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧杂环己烷和其混合物。适宜的碱包括氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾。反应温度在-20℃到50℃范围内变化，优选在0℃到25℃范围内变化。

根据本发明，这些化合物可以以片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、药粉、锭剂、药膏、油膏、乳剂、悬浮剂、栓剂和可注射溶液的形式口服或非口服方式给药。这些剂型可以通过常规方法，如“日本药典”(第12次修订本)所规定的方法制备。根据患者的健康状况和年龄以及治疗目的来选择适宜的剂型。在制备各种剂型中，可以应用普遍使用的载体(如，晶状体蛋白纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇)、结合剂(如，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(如，硬脂酸镁和滑石)、崩解剂(如，羧甲基纤维素钙)及其类似物等等。

本发明的化合物的剂量为，例如，成人口服给药每天2-3分剂时在50-2000mg的范围内，同时根据患者的年龄、体重和健康状况可以作适度变化。

根据本发明，这些化合物显示出对IL-5的产生有强有力的抑制活性，并且可用作为人和动物(包括家畜)体内的IL-5产生的抑制剂。因此，本发明的这些化合物对于由IL-5产生所导致的各种疾病是有效的，即对例如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、药物过敏和嗜伊红性粒细胞肺炎等各种过敏性疾病是有效的。

现在参考实施例对本发明进行更为详细的说明。

                 实施例1

制备3-O-(4-联苯基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基赤糖交脂A11，12-环碳酸酯