[发明专利]外用酮康唑乳剂

说明书

本发明提供稳定的外用酮康唑(Ketoconazole)乳剂，其中不含亚硫酸钠，因而减少了这种乳剂对皮肤的刺激或致敏的可能。本发明的组合物与现有技术的乳膏剂相比，不仅具有不相上下的贮存期限，而且耐受 性有明显的改善。

美国专利4,335,125叙述了作为杀真菌药物的酮康唑及其制剂和应用。多年来，2％的酮康唑皮肤乳膏剂在若干国家的市场上都可以买到，其中含有酮康唑、丙二醇、1-十八醇、1-十六醇、脱水山梨糖醇-硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸异丙酯、亚硝酸钠和水。虽然这种乳膏剂治疗皮肤真菌感染是有效的，但还希望在保持基令人满意的贮存期限的同时，提高该组合物的耐受性。

酮康唑易发生氧化降解。现有技术的酮康唑皮肤乳膏剂是用亚硫酸钠稳定的，这是一种普通的抗氧化剂。意外地发现在省掉乳剂中的抗氧化剂之后，只要使配方的pH保持在严格的范围内，就观测不到酮康唑有明显的降解。

本发明具体地涉及含有酮康唑且pH为6-8的乳剂，其特征在于这些乳剂不含有用作抗氧化剂的亚硫酸钠。

应将本组合物敷在皮肤感染的部位上并立即包裹起来。这些乳剂的优点是可以采取每日一次的剂量方案。显然，剂量方案是可以改变的，这取决于被治患者的反应和/或取决于开出本发明组合物处方的医生的判断。

本文所用术语“稳定的”涉及在40℃低于40℃下贮存长达12个月之后，其中酮康唑含量的下降＜10％的组合物，优选＜5％和最优选＜2％。

酮康唑是1-乙酰基-4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通称。本文所用的术语“酮康唑”包括游离碱型的酮康唑、其药物学上可接受的加成盐、其立体化学上的异构体及其互变异构形式。优选的酮康唑化合物是(±)-(顺式)游离碱形式。

通过碱型的酮康唑与适宜的酸反应可以得到酸加成型。适宜的酸包括：例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸等。上文所用的术语加成盐也包括能够生成酮康唑及其盐类的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水物、醇化物等。

在下文中，组合物中每一种成分的量都以基于制剂总重的重量百分数表示。同样，也规定比例为重量与重量之比。

在根据本发明的乳剂中，酮康唑的浓度可以为0.1％-10％，优选为0.5％-5％，更优选为1％-3％和特别优选为约2％。高达99％或99％以上的酮康唑在乳剂中可处于悬浮状态，其余(如果有的话)是溶解的。

本发明的乳剂由水相和油相组成。该组合物可以为油包水型乳剂，或优选为水包油型乳剂。这些乳剂宜包含50-80％的水。乳剂的油相可以包含例如石蜡油、分馏的椰子油；肉豆蔻酸异丙酯；脂肪醇类，例如鲸蜡醇(十六醇)、硬脂醇(十八醇)等；脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇一硬酯酸酯等。

这些乳剂可以以常规产品例如乳膏剂、乳胶和洗剂等形式使用。这些制剂可以用本领域书已知的适当容器，例如塑料、玻璃或陶瓷罐、管，例如有PVC盖的铝管或带有喷雾嘴的瓶包装。

第一类乳剂为乳膏剂的形式(I型)。这些乳膏剂中的油相优选包含肉豆蔻酸异丙酯，因为它的存在可得到粘性和敷展性良好的乳膏，这提高了产品在美容方面的可接受性。

然而有些类型的皮肤(例如油性皮肤)和皮肤病情需要脂肪材料含量低的制剂。油脂限量的制剂，还具有更便于应用在带毛发的皮肤上的优点。因此第二类乳剂为乳胶的形式(II型)。这些II型的乳剂只含少量的脂肪材料。本文所用的脂肪材料包含上文提到的油相物质以及例如脂肪酸类，例如硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸等。II型乳剂中脂肪材料的浓度优选为1-10％，更优选为约5％。II型乳剂适合包含用分馏法制取的椰子油作为油相。

本发明乳剂还可包含各种添加剂，例如乳化剂、缓冲剂体系、润湿剂、酸类或碱类、稳定剂、抗微生物防腐剂和增稠剂等。