[发明专利]改进的吡啶碱齐齐巴宾胺化反应

说明书

发明背景

本发明总的来说涉及用碱金属氨化物进行的含氮杂环化合物的胺化反应，具体地说，涉及改进的吡啶碱齐齐巴宾(Chichibabin)胺化反应。

1914年，齐齐巴宾和西得(Seide)首先报道了2-甲基吡啶，或普通所述的α-甲基吡啶，当在甲苯中和高温下用氨基钠处理时，在该环的自由α位上会发生直接胺化反应。齐齐巴宾和西得，俄国物理化学学会志，46.1216(1914)。稍后齐齐巴宾和他的同事将这个反应扩展到很多吡啶、喹啉和异喹啉碱的胺化反应。自从人们认识到这是吡啶化学发展中比较重要和有影响的反应之一后，该反应本身已成为其发现者名字的同义词。它的商业价值也不容忽视，例如吡啶的2-氨基胺化产物本身在很多领域中已成为进一步合成反应的非常重要和有用的原料。

多年来，齐齐巴宾反应的胺化范围和机理都进行了很多研究和评论。例如，虽然最初该反应是在甲苯中进行的，但此后该反应一直在其它非质子传递溶剂中进行，这些溶剂中最常用的是二烷基苯胺、液体石蜡和其它烃类，如苯、二甲苯、枯烯、莱和石油馏份。同样，虽然最初反应是用氨基钠完成的，但此后已用其它的金属氨化物如氨基钾、氨基钡等进行反应，特别是为研究胺化过程机理要减慢反应速度，而用低温和长时间反应时。齐齐巴宾机理仍然是杂环化学中了解最少的取代反应之一，原因是处理碱金属氨化物比较困难，以及反应是在非均相条件和高温下进行，难以进行过程的动力学研究。这些条件通常包括在常压和约100-200℃加热混合物。该反应另一个特征是可由氢气和氨气的放出作为反应开始的信号以及判断反应完成程度的依据。诺威科夫、波札斯基和多朗琴，译自“杂环化合物化学”2期，244(1976)；Levitt和Levitt，“化学和工业”，1621(1963)。

对进行胺化反应的碱性化合物也进行了很多研究。报道涉及的有单嗪和二嗪类如吡啶、喹啉、异喹啉、苯并喹啉、菲啶、吖啶、苯并咪唑、喹唑啉、萘啶、嘧啶、吡嗪和其它杂环体系的胺化。也研究了与齐齐巴宾胺化反应有关的反应，这些反应的反应物不是杂环化合物，但具有N＝CH基如席夫碱。波札斯基、西蒙诺夫和多朗琴，“俄国化学评论”，47，1042(1978)，译自“化学的成就”，47，1933(1978)。这些研究的结果表明，对于给定的碱化合物而言，齐齐巴宾胺化反应所生成的碱化合物的预测性相当高，即可以预期反应的一种或几种产物。虽然这种预测性是有用的，但当希望部分或完全改变齐齐巴宾反应的结果时就会出现一些情形。例如，所预期的产物可能并不是所需要的，或是需要一些新的产物，或者希望改变异构体的比例。

最后一类情形的一个重要例子是3-取代吡啶碱，特别是3-烷基衍生物的情形，在早期报导的研究中该化合物的齐齐巴宾胺化反应产物主要是2-氨基-3-烷基吡啶(“2，3-异构体”)，而2-氨基-5-烷基吡啶(“2，5-异构体”)量很少。3-甲基吡啶(也称为β-甲基吡啶)的胺化是一个很好的例子，早期报道中该反应得到的2，3-和2，5-异构体的比例约10.5∶1·阿布拉莫维奇，“杂环化学进展”，6，294(1966)；阿布拉莫维奇、赫尔玛和沙哈，“化学和工业”，659(1964)；阿布拉莫维奇、赫尔玛和沙哈“加拿大化学学报”，43727(1965)。

美国专利4,386,209描述了一种有显著改进的齐齐巴宾反应，该反应可以得到高的2，5-∶2，3-异构体比。这个改进反应在加压和含氨的气相中进行，后者有利于改变齐齐巴宾反应得到的异构体比例，并能增加2，5-异构体的产率。然而，该反应的速率相当慢，反应混合物水解后含大量的泡沫或乳液/颗粒层，处理比较复杂。

根据上述背景，说明齐齐巴宾胺化反应仍然存在需要改进的余地，例如在不降低反应收率的情况下提高反应速率，以及简化产物的处理方法。本发明就是致力于满足这些要求。

发明简述