[发明专利]HIV感染的联合治疗

说明书

发明领域

本发明的组合(combination)可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV逆转录酶，治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC(即，AIDS有关征候群)。可作为化合物，药物学可接受的盐或酯(当适当时)，药物学组合物成分，不管是否与其它抗病毒剂，抗感染剂，免疫调节因子，抗生素或疫苗合用。治疗AIDS的方法，防止HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法也一并公开。

发明背景

一种称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是一种复杂疾病的原因，此疾病包括免疫系统的进展性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)和中枢和外周神经系统的变性。此病毒以前称为LAV，HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的蛋白酶对前体多蛋白进行彻底的转录后加工，以产生病毒装配功能所需的成熟病毒蛋白。抑制此种加工可防止通常感染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等，Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)，证实HIV编码的蛋白酶的遗传学灭活导致产生不成熟的，无感染性的病毒颗粒。这些结果表明HIV蛋白酶的抑制代表了一种治疗AIDS和防治HIV感染的可行方法。

HIV核苷酸序列分析显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L，等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性证实pol.序列编码逆转录酶，一种核酸内切酶和一种HIV蛋白酶[Toh，H，等.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等.，Nature，329，351(1987)]。

1992年5月12日出版的EPO541168中公布并命名为“化合物J”的化合物是一种HIV蛋白酶的强抑制因子，可用于防止HIV感染，治疗HIV感染和治疗AIDS或ARC而无显著副作用或毒性。

                        化合物J

AIDS治疗中一项实际而持久存在的问题是HIV病毒发生对用于治疗该疾病的单一治疗学制剂产生抗药性的能力。为解决此问题，申请人已发现了联合疗法。

申请人证实本发明的化合物联合使用是HIV蛋白酶的有效抑制因子。

在本发明中，申请人共施予一种强HIV蛋白酶抑制因子，如化合物J，或其他化学实体，以及一种非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子如nevarapine或一种α苯胺基苯乙酰胺(即，α-APA)衍生物。可选择地，第3种组份即一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，如AZT，ddI或ddC，加入至组合中。这种联合疗法是促进治疗AIDS的有效性和排除对单一治疗学制剂产生抗药性的一种方法。发明概要

本发明涉及化合物的组合，这些化合物是化合物J和一种选自nevarapine或一种α-APA衍生物的非核苷酸HIV逆转录酶抑制因子，以及，可选择地，选自AZT，ddI或ddC的一种HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子，或一种其药用盐或酯。

在本发明的一项实施方案中是化合物J和nevarapine的组合。

在一类中是化合物J和一种α-APA衍生物的组合。

在一亚类中是α-APA衍生物为R89439的组合。

在第二亚类中是α-APA衍生物为R18893的组合。

本发明的阐明是化合物J，nevarapine和HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子的组合。

本发明的进一步阐明是HIV逆转录酶的核苷酸抑制因子为AZT的组合。

举例说明本发明的是一种抑制HIV蛋白酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

本发明的一个实例是一种抑制HIV逆转录酶的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

本发明的阐明是一种防止HIV感染，或治疗HIV感染，或治疗AIDS或ARC的方法，包含向需要这种治疗的合适的哺乳类施用有效量的该组合。

更特别阐明本发明的是一种用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。

特别举例说明本发明的是一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包含有效量的该组合，和一种药用载体。

一个进一步的实例是一种用于防治HIV感染，或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包含有效量的该组合和一种药用载体。发明详述和优选的实施方案