[发明专利]新的兴奋剂化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的δ型类鸦片物质受体兴奋剂及其可药用的盐，它们的制备方法及其在制备药物制剂中的应用。

发明背景

已知并鉴定了三大类类鸦片物质受体：μ、X和δ。不同类鸦片物质受体的确定导致了研制这些受体的特异配体的努力。已知这些配体至少有两方面的用途：

a)能对这些不同的受体作更全面的鉴定，

b)使新的止痛药物的鉴定变得容易。

已经证实，对个别类型类鸦片物质受体有特异性的止痛药物其副作用(例如呼吸阻抑、便秘、药瘾)较少，而且假如对一种药物产生了耐受性，具有不同的类鸦片物质受体特异性的第二种药物可能有效。例如，对于产生吗啡耐受性的癌症病人已经成功地用一种部分δ-选择性的止痛肽DADLE(鞘内用药)取代了吗啡(E.S.Krames等，Pain，24卷：205-209，1986)。Frederickson等提出了δ-选择性兴奋剂可以是耐受性和成瘾倾向较小的有效止痛药的证据(Science，211卷：603-605，1981)。一种肽，[D-Ala²，N-MeMet⁵]脑啡肽酰胺或“美克法胺”，在脑室内用药后的止痛热板试验中比吗啡的效力强白倍。对于长期服用美克法胺和吗啡的鼠，停止服药后的纳洛酮沉淀试验表明，用美克法胺治疗的动物的戒断症状比服用吗啡者轻，其评分仅比服用盐水的对照组略高。美克法胺产生的呼吸阻抑也远小于吗啡。

另一种δ-选择性肽[D-pen²，D-pen⁵]脑啡肽(DPDPE)具有有效的止痛作用，而其产生的呼吸阻抑即使有也很小(C.N.May，Br.J.Pharmacol，98卷：903-913，1989)。已发现DPDPE不产生胃肠道副作用(例如便秘)(T.F.Burks，Life Sci.，43卷：2177-2181，1988)因为希望止痛药物对于肽酶是稳定的并且容易进入中枢神经系统，所以非肽止痛药物要有价值得多。现有技术

近来公开了一种非肽的δ-选择性类鸦片物质兴奋剂BW 373 U86，它是-种哌嗪衍生物。据报道，BW 373 U86是一种有效的止痛药，它不产生身体依赖性(P.H.K.Lee等，J.Pharmaco1.Exp.Ther.267卷：983-987，1993)。

这种化合物的一个不良的副作用是它在动物中造成惊厥。惊厥是用δ-选择性类鸦片物质拮抗剂naltrindole抑制的。

发明概述

本发明提供了式I的新的止痛化合物及其可药用的盐其中R₁代表C₁-C₆烷基或氢；

R₂代表氢，羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烯氧基；C₇-C₁₆芳基烷氧基，其中的芳基是C₆-C₁₀芳基，烷氧基是C₁-C₆烷氧基；C₇-C₁₆芳基烯氧基，其中的芳基是C₆-C₁₀芳基，烯氧基是C₁-C₆烯氧基；C₁-C₆烷酰氧基；C₁-C₆烯酰氧基；C₇-C₁₆芳基烷酰氧基，其中的芳基是C₆-C₁₀芳基，烷酰氧基是C₁-C₆烷酰氧基；