[发明专利]制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法

说明书

本发明涉及一种制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的新方法，如在1988年10月4日颁发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开的那样，过去就知道上述硫酮具有抗抑郁活性。另外，如在1992年3月31日颁发的US 5100906中公开的那样，它们还适用于治疗Wernicke-Korsakoff综合症，以及如在1993年8月17日颁发的US 5236942中公开的那样，适用于治疗早老性痴呆。

本发明提供了一步制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法。本发明还省去了中间偶合化合物的分离，还避免生成显著数量的通常高度不溶性中间化合物，同时仍能高产率生成所需产物。用以适合溶剂中结晶的方法，可从反应介质中直接分离5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，得到高质量的产物。

本发明提供一种制备下式化合物的新方法式中，R为卤素、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；n为整数1或2；R₂和R₃各自独立为C₁～C₃烷基，该法包括：a)将下式化合物与碱和有机溶剂混合，式中，R₂和R₃为如上规定的；b)将混合物在约22℃至回流温度下搅拌；以及c)将约1摩尔当量下式化合物加到混合物中：式中，R和n为如上规定的。

这里使用的术语“C₁～C₃烷基”指有1～3个碳原子的饱和直链或支链烃基。甲基、乙基、正丙基和异丙基包括在这一术语的范围内。术语“C₁～C₃烷氧基”指由1～3个碳原子的带氧基的饱和的直链或支链烃基构成的烷氧基，具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。这里使用的术语：  “卤素”或“卤”指氟、氯或溴原子。当n为整数1时，  R可在苯环的邻位(2位)、间位(3位)或对位(4位)。当n为整数2时，R可在苯环上的2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-和3，5-位中任何一个。

本发明的方法用流程I表示。除非另加说明，所有取代基都为以前规定的。对于熟悉本专业的普通技术人员来说，试剂和原料都很容易得到。例如，结构(1)和(2)的化合物的一般制备方法在1988年10月4日颂发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开。流程I

在流程I中，二烷基硫代半卡巴肼(1)在惰性气氛如氮气下与适合的碱和适合的有机溶剂混合。适合的有机溶剂的例子是任何烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；苯或取代的芳族溶剂，其中含有一个或多个低碳烷基、烷氧基或卤素取代基，如甲苯、邻二甲基、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、溴苯、苯甲醚等。甲苯是优选的有机溶剂。另外，反应可在无有机溶剂的条件下进行。适合的碱的例子是含水碱，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液等；或者三烷基胺和吡啶碱，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。优选的碱是氢氧化钠水溶液和三乙胺。最优选的碱是氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液的浓度可为4～50％(重)。加到溶液中的碱当量数可在1.001～3.0当量之间变化。加到溶液中优选的碱当量数为1.01～2.2当量。

然后在22℃至所用有机溶剂的回流温度下将上述混合物搅拌。混合物的优选温度为约60至100℃，最优选的温度为约80℃。然后将约1当量酰氯(2)缓慢加到混合物中。酰氯(2)可以纯的形式或以适合有机溶剂如甲苯的溶液形式加到混合物中。优选将纯的酰氯加到加热的混合物中。加完酰氯以后，将反应混合物搅拌一直到反应完全。然后用本专业大家熟悉的技术如萃取法和结晶法加工反应混合物。例如，如果是热的，可将反应混合物冷却到室温，分离生成的有机层和含水层，其中含水碱再用于反应。如果用三烷基胺或吡啶碱用来代替含水碱，在搅拌下将约等量体积水加到反应混合物中，随后从水层中分离有机层。由含水碱反应或由三烷基胺或吡啶反应得到的有机层然后用水洗涤，并在真空下浓缩。通过加入适合的溶剂如异丙醇，用结晶法分离产物，得到式(I)的化合物。