[发明专利]含有鸦片样拮抗剂和钙盐的药物组合物及其在治疗内啡肽介导的疾病中的应用

说明书

本发明涉及鸦片拮抗剂和钙盐一起在制备治疗与内啡肽有关的疾病的药物中的应用。

本发明也涉及含有作为活性成分的鸦片拮抗剂和其钙盐以及可有可无的蛋白酶、前列腺素和维生素C和K的供人和兽使用的药物组合物。本发明的组合物可以是由各部分组成的药盒形式，它由分开的剂量形式组成并用于同时或顺序给予上文所述的活性成分。

在黑色-纹状体系统和许多其它神经结构中神经元可合成低核重量的化合物，内啡肽，其具有与吗啡的菲(phenantrene)生物碱几乎相同的作用。这些内源性的吗啡样物质(内啡肽)在每个动物(包括人)的中枢神经系统中起重要的生物作用。

由氨基酸(从5到31)序列组成的内源性鸦片样肽(脑啡肽和内啡肽)存在于下丘脑、大脑和脊柱中以及内分泌腺(肾上腺、垂体、卵巢、睾丸)中，和胃肠系统、肌肉-骨骼系统和免疫系统。直到现在为止所知道的内啡肽的功能是多重性的；最熟悉的是吗啡样镇痛作用、影响行为的作用、神经调节功能。

这些肽在如记忆、对紧张的反应、疼痛的传递、食欲的调节、体温、呼吸频率、性欲、免疫性等功能中也起显著作用。

普通存在于哺乳动物中枢神经系统内外的内啡肽至少通过三种不同的前体物来衍生：前阿黑皮素原(POMC)、前脑啡肽的原A(pre-pro-enkephalineA)和前脑啡肽原B，它们产生三类与此相关的肽，具有非常确定的生物活性。

尤其是，前阿黑皮素原作为溶胞过程的结果分化到各种组织中，产生α-、β-和γ-内啡肽，前脑啡肽原子A产生甲硫啡肽和亮啡肽而前脑啡肽原B是α-新-内啡肽、β-新-内啡肽和地诺芬(dinorphine)的前体。这些肽在各组织中的作用和分布已被广泛地进行了研究，特别具有参考意义的是其与鸦片样受体相互作用的能力。

事实上，内啡脑已被称作防护剂，能够在遭受不同类型和病因紧张的器官中诱导分析和镇静作用。

例如，在外伤、神经过敏、内分泌、代谢或感染疾病、身体疲劳、分娩、失眠、外科手术、饮食或药物中毒等之后，注意到内啡肽的产生增加。

发现内啡肽在生物体中以与受体结合的形式存在于各组织和器官中而以游离形式存在于血浆和液体中。例如通过鸦片样拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮及衍生物和类似物相对于增加产生、减少分解代谢或竞争性地从结合内啡肽的受体中移出，可增加游离和结合内啡肽之间的比率。

如果不通过代谢机制快速除去游离的内啡肽，它分别会再与受体结合，诱导一系列生化作用，损害细胞代谢、干扰(interphere)神经功能并诱导影响器官的病理作用。

现已令人惊奇地发现：给予鸦片样拮抗剂和钙离子能够有效地拮抗所述疾病作用；使得对于以高游离和结合内啡肽水平为特征的疾病(下文称作与内啡肽有关的疾病)的人和兽的临床治疗来说是有用的。

本发明的有效性与理论没有任何关系，提出的假设是在生理和病理情况下，组织和循环系统中高浓度的内啡肽与Ca代谢物相互作用并且与所有相关的或相依赖的功能相互作用。事实上，假定当内啡肽增加到生理所限定的边缘时，流入和流出细胞的Ca在某种程度上降低，结果使得血钙增加时细胞内和组织内的钙缺乏。同时，可能由增加细胞内钙需求的信号引起外部钙的补充而进一步损伤组织，使得结合的内啡肽积累。

换句话说，当不同的生理或病理疾病诱导循环的内啡肽内源性地增加时，后者结合到一种或多种结构或器官的鸦片样受体上。而与任何器官中神经受体结合的内啡肽的正常浓度的存在是生理性的，相反地，结合的内啡肽的增加诱导积累大量的这些神经调节剂，它结合大量的受体，形成一种“内啡肽云雾”，使得改变神经，肌肉结构或任何具有内啡肽受体的细胞的膜电势和渗透性。细胞渗透性的改变主要影响钙通道的活性和机能并继而影响所有相关的活性和功能。

无论什么时候持续高浓度的内啡肽，不良的代谢过程都从神经末端开始。在急性过程中，钙进入的阻滞和细胞内钙的代谢产生可能致命改变的代谢调节，这是通过除去“内啡肽云雾”并继而急剧地改变膜电势并在血流中缺乏适量钙的情况下从前述阻滞的细胞中进入钙血流中产生的。

假定“内啡肽雾”首先降低细胞和组织的机能和反应性，此后由一种存在于细胞壁上的阻滞的Ca⁺⁺通道引起不正常的活性。

内部和外部钙的阻滞引起影响细胞同由质网和线粒体中内部沉淀的Ca⁺⁺的代谢，这样其代谢活性至少部分可被保护。同时细胞外部钙增加(增加的血钙)引起神经肌肉的毒性。