[发明专利]珠的制法以及含有熔点不确定活性成份的珠状物

说明书

本发明涉及一种化合物珠状物的新制法，该珠状物不具备明确的结晶温度，并有快速和/或持续的释放性能，它还涉及由此方法得到的珠状物。

由专利US 5,188,838可知含有结晶温度不确定的芳基丙酸衍生物，特别是酮丙酸(酮洛芬)的珠状物的制法，该方法包括在熔融状态下将活性成份与药物赋形剂混合、将熔融的物料施压通过一个振动的喷嘴、让物料在一个有逆流气体的塔中落下形成珠状物，然后在塔底收集形成的珠状物。

由不具备确定结晶温度的化合物我们能认识到过熔现象，一种化合物的熔点是完全确定的，但其结晶温度并不确定。实际上，比如酮洛芬，因为是一种纯化学物质质，特别是将其熔融体置于冰箱里时，结晶过程需要好几天。而当含有酮洛芬及一种或多种赋形剂的混合物通过一个塔时，在其到达塔底之前，形成的液滴会充分固化，这样就能制造球状固态的酮洛芬。实际上，这种珠状物具有固态的外表，这使得容易进行操作，但酮洛芬在内部仍以未结晶状态存在。如果没有人的介入，为完全进行结晶仍需要好几周。在前述专利中，在塔底可任意地附设一个使酮洛芬更快结晶的流化床。

完全令人意外的是，赋形剂的化学属性、酮洛芬与赋形剂的重量比，特别是生成的珠状物的尺寸以及得到的珠状物的流态化温度对于由得到的珠状物中释放酮洛芬的速度都有很大的影响。

本发明能制备具有过熔现象(即结晶温度不确定)并具有可重现的释放性能的活性成份珠状物。

在不具备确定结晶温度的活性成份中，可以列举出仅供说明的例子：酮洛芬、布洛芬、乙酰对氨基苯酚。

在本发明范围内使用的赋形剂选自在专利US 5,188,838中所述的赋形剂，更优选自含有2～18个碳原子的饱和脂肪酸，人们特别乐于使用硬脂酸。

按照如在专利US 5,188,838中所述的方法制备这类珠状物，必要时设在塔出口处的流化床在严格的温度条件下使用。为了得到具有持续释放性能的珠状物，床层温度要维持在赋形剂开始液化的温度之下，而又要高于活性成分的玻璃化转变温度，以使其可以结晶。为了得到有快速释放性能的珠状物，床层温度要维持在比赋形剂开始液化的温度高几度。

因此，本发明的第一个目标是不具有确定熔点的活性成份珠状物的制法，该珠状物具有持续释放的性能，在此方法中，我们将不具有确定熔点的活性成份和结晶的赋形剂引入造粒塔的加料容器中，让该混合物通过一个振动喷嘴以形成其直径完全得到控制的珠状物，让其在一个有逆流冷空气的塔中下落，该方法的特征在于，在塔底附设一个流化床，其温度维持高于不具有确定熔点的活性成份的玻璃转变温度，而低于赋形剂开始液化的温度。

本发明的第二个目标是制备不具备确定熔点的活性成份的珠状物，该珠状物具有快速释放的性能。这时，将不具有确定熔点的活性成份和结晶的赋形剂加到造粒塔的加料容器中，让该混合物通过一个振动的喷嘴以形成珠状物，然后让其在一个具有逆流冷空气的塔中落下，该方法的特征在于，在塔底附设一个流化床，其温度保持高于赋形剂开始液化的温度。

所谓“玻璃化转变温度”可理解为产品的热容发生突变所特别表示的一种物理现象。使用差热分析可以测定发生这一转变的温度。具有过熔现象的固体物质被熔化，然后在很低的温度下(如-50℃)变为过熔状态。当逐渐地升高温度时，就出现一个相当于物质热容变化的基线突变移动。基线改变时的温度就称为玻璃转变温度。

所谓“赋形剂开始液化的温度”可理解为这样的一种温度，在此温度下赋形剂——活性成份混合物先是熔融，然后迅速重新冷却至低于赋形剂熔点的温度(最低20℃)，当重新升高试样温度时，开始出现物理状态改变，可以是赋形剂熔于仍然处于过熔态的活性成份中，也可以是赋形剂熔融。可以通过对混合物进行差热分析来测定此温度。

十分明显的是，赋形剂开始液化的温度取决于混合物中未结晶活性成份的浓度。因此，在珠状物液化的过程中，随着活性成份结晶，赋形剂开始液化的温度就变得更高，更接近于纯赋形剂熔融的温度。

为了更好地实施本发明，在塔的加料容器中加入不具有确定熔点的活性成份和赋形剂，塔的加料容器保持在惰性气氛下。在熔融状态下，这两种物质是互相混溶的，得到的是均匀的混合物。借助于两根管子把熔融的液体引到喷嘴上方，喷嘴保持在非冷却的气氛下，甚至在必要时可进行加热。该喷嘴具有1～50个孔，孔径为20～5000μm，最好为250～800μm。孔的深度最好是其直径的0.5～10倍。