[发明专利]黄嘌呤衍生物降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的应用,黄嘌呤化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及叔1-(羟烷基)-3-烷基黄嘌呤用于制备治疗与嗜酸性粒细胞的病理学高反应性有关的疾病的药物的应用，上述取代类型的新黄嘌呤化合物及其制备方法。

高反应性的嗜酸性粒细胞是令人关注的某些肺部、心脏和皮肤疾病的发病机理的焦点，这类疾病主要被划分为特应性类型。

特应性类型包括变应性疾病，它们是在由外原的非感染性物质(环境变应原)对免疫水平进行特异性限定的基础上产生的。原则上变应性疾病涉及人体的所有主要器官，并且表现为不同临床症状的多样性，例如关节痛，哮喘，渗出性多形红斑，肠炎，肾炎，鼻炎或脉管炎(Wien KlinWochenschr(1993)105/23：661-668)。

在临床实践中，免疫球蛋白E(IgE)介导的免疫反应(I型变态反应)的主要表现形式是过敏反应，过敏性支气管哮喘，过敏性鼻炎和结膜炎，过敏性荨麻疹，过敏性胃肠炎及特应性皮炎。这似乎是遗传素因对来自自然环境的物质(例如，草类花粉，芽胞，居室灰尘和螨，动物毛发或食物)的快速反应，即由特应性抗体(反应抗体)介导的快速类型的高过敏性反应。目前该反应的发生率约占人口的10％(Pschyrembel.KlinischesWorterbuch[Clinical Dictionary]，Walter de Gruyter-Verlag，255thEdition，1986，第148页)，并且还有持续上升的趋势，特别是在工业化的国家中。

令人担忧的是，尽管人们在不断努力提高诊断和治疗的可行性，但是全球的发病率仍在增加，与此相关的死亡率也在上升(例如，支气管哮喘的发病及死亡率)(Deutsche Apotheker Zeitung(1993)133/18：1635-1636)。以进行性炎症过程为特征的哮喘不可避免地对呼吸道构成损害，因此，它是工业化国家中的唯一慢性疾病，对哮喘的不当治疗导致死亡人数的上升(Therapiewoche(1993)43/7：140-141)。

现有技术已知，慢性炎症是发病机理的焦点，其中众多的免疫活性细胞参与前炎性递质的释放。因此设想被称为早期或快速反应的急性炎症主要与嗜碱性粒细胞和乳腺细胞有关，但对于进行性组织死亡的慢性症状学和晚期反应中的功能丧失而言，是嗜酸性粒细胞也可能是嗜中性粒细胞在起主要作用(Munch.med.Wschr.(1993)135/5：52)。

嗜碱性细胞和乳腺细胞(还已知为组胺细胞)不仅释放组胺，还释放许多其它的炎性递质，这种释放发生于通过B淋巴细胞中产生的IgE与细胞表面的特异性高度亲和的受体结合，随后相关抗原与结合的IgE分子交联激活后。这类递质包括蛋白酶，脂类递质，如血小板激活因子(PAF)、前列腺素和白细胞三烯，以及广泛的细胞因子(cytokins)(Immunopharmacology(1994)27：1-11)。

这些递质主要具有血管和支气管收缩作用，增强粘液的分泌及干涉止血调节作用。另外，这些递质具有趋化特性，这使其能调动与炎症过程有关的细胞，尤其是能调动导致后期反应的嗜酸性粒细胞，它们经脱粒激活后，同样分泌炎性递质，因此炎症过程得以持久并开始转入慢性期。

嗜酸性粒细胞是一种很强的效应器细胞，具有显著的白细胞特性，例如趋化性、粘附性、吞噬作用、蛋白粒的释放及类脂递质和反应性氧的形成和分泌，很清楚这些特性使得它们在过敏反应的发病过程中起主要作用。(Dt。Arzteblatt(1992)89/43，A₁：3574-3585)。

与过敏源接触后，由骨髓补充嗜酸性细胞的这种过程就开始了，它们定向地侵入到受抗原影响的组织中，致使嗜酸性细胞聚集并随后激活。各种免疫活性细胞，例如Th₂型T辅助细胞、巨嗜细胞、中性粒细胞、乳腺细胞和嗜酸性细胞自身，它们产生并分泌许多导致分化、增殖、迁移和激活的因子，参与这些病生理学过程。

这些因子包括免疫调节的细胞因子，例如T辅助细胞形成的嗜酸性细胞选择性的白细胞介素-5(IL-5)，它不仅调控嗜酸性粒细胞的分化和增殖而且控制其功能性激活，粒细胞/巨嗜细胞集落刺激因子(GM-CSF)具有显著的细胞激活作用；另外，趋化因子同时导致例如PAF和白细胞三烯B₄(TLB₄)的迁移和激活。

独特的是，补体分裂产物C5a也对嗜酸性细胞具有较强的趋化性和细胞刺激活性。

部分激活的嗜酸性粒细胞与递质反应生成并释放粒蛋白，类脂递质和细胞毒素氧的代谢产物。