[发明专利]使用混合粘合剂的含二硝酸异山梨醇酯的膏药

说明书

技术领域

本发明涉及含二硝酸异山梨醇酯(ISDN)的膏药。更具体地说，本发明涉及这样一种膏药，其中在包含特定混合比的聚硅氧烷基粘合剂和聚醋酸乙烯酯基粘合剂的混合粘合剂中掺入硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物形成于柔韧支撑物上，该膏药具有优良的缓释性能和良好的经皮吸收性。

背景技术

药物如二硝酸异山梨醇酯公知是经皮吸收的，并且已研制出各种产品如含这些药物的膏药。例如，日本未审专利公开57-116011指出压敏粘合剂如聚硅氧烷基、橡胶基和丙烯酸基压敏粘合剂作为用于这些膏药中的压敏粘合剂是优选的。此外，在日本药物协会(JapanPharmacology Association)第5次会议(1989年9月26-28日)上，Okuni等人报告，对于含ISDN的膏药，比较丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡胶基压敏粘合剂，这三种粘合剂的经皮吸收性基本相等。

对于上述日本未审专利公开57-116011，在后来出版的该申请(日本已审专利公告4-74329)中，经审查后修改为丙烯酸基压敏粘合剂是各种类型的压敏粘合剂中特别优选的。

换言之，在含二硝酸异山梨醇酯的常规膏药中，对于ISDN的经皮吸收与压敏粘合剂之间的关系，人们认为丙烯酸基压敏粘合剂是优选的，或上述丙烯酸基压敏粘合剂与橡胶基压敏粘合剂是同等优选的。

然而，这些膏药的缺点是在皮肤上出现皮疹。已提出各种建议作为减少皮疹出现的方法。一种方法涉及减小制剂的尺寸，这样出现皮疹的皮肤部分也会变小。然而，为实现此方法必须增加单位面积的经皮吸收量。虽然已提出了各种吸收促进剂以增加经皮吸收量，但部分由于事实上吸收促进剂通常具有低分子量，因此很多情况下观察到它们对皮肤有刺激作用。此外，还存在很多问题，包括当往其中加入大量吸收促进剂时，降低了所得粘合剂组合物的粘合强度。因此，目前还没有成功地提供能将皮疹的出现减至最小同时还具有优良的经皮透过性和粘合强度的膏药。

因此，本发明的一个目的在于通过设计一种与二硝酸异山梨醇酯具有优异相容性的粘合剂来提供一种具有最小皮肤刺激性和良好经皮吸收性的膏药。

本发明的又一目的在于提供一种具有最小皮肤刺激性和良好经皮吸收性的缓释膏药。

本发明的再一目的在于提供一种具有最小皮肤刺激性、甚至不用经皮吸收促进剂也具有良好的经皮吸收性和合适粘合强度的膏药。

为解决上述问题，本发明的发明人通过不懈地研究，完成了本发明。本发明的公开

更具体地说，本发明涉及一种含有二硝酸异山梨醇酯的膏药，它包含一形成于一柔韧支撑物上的粘合剂层(A′)，其中所述层包括含粘合剂和二硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物，所述粘合剂由聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成，它们的重量比A∶B＝85∶15至15∶85，ISDN(C)与所述粘合剂(A+B)的重量比(A+B)∶C＝90∶10至60∶40。

此外，本发明涉及一种含二硝酸异山梨醇酯的膏药的生产方法，包括：将粘合剂层(A′)与柔韧支撑物层压在一起，其中所述粘合剂层(A′)包括由重量比A∶B＝85∶15至15∶85的聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成的粘合剂组合物，它不含任何二硝酸异山梨醇酯(C)或不含足够量的二硝酸异山梨醇酯；和将二硝酸异山梨醇酯(C)分散于所述粘合剂层(A′)上。

在本发明中，聚硅氧烷基粘合剂(A)的例子包括具有如下通式(I)所表示的二维结构的粘合剂，它们由具有端基硅烷醇官能基团的直链二甲基聚硅氧烷的缩合反应产物组成(例如在25℃下具有粘度约100,000至3,000,000cp的聚硅氧烷)：其中：

Me：-CH₃

R：-CH₃，-O-Si(Me)₃

R′：-OH，-CH₃

X：50-50,000

Y：50-50,000。和具有三维结构的硅酸酯(Silicate)树脂，该树脂描述于PharmtechJapan7(7)，51-55(1991)中且作为经皮吸收制剂的粘合剂具有优异性能。当然，在上述通式中，R和/或R′的全部或部分可用其它烷基、乙烯基、烷氧基或芳基等取代，条件是它们对粘合剂性能几乎无影响。