[发明专利]用作显像剂和治疗剂的链段螯合聚合物

说明书

本发明涉及用作显像剂和胞毒剂(Cytotoxic agents)的链段螯合聚合物，并涉及其组合物和使用方法。 

磁共振(MR)是一种在临床诊断中广泛用于多细胞组织或躯体空间显像的技术。D.P Swanson等人在Pharmaceuticals in Medical Imaging(1990，Macmillan Publishing Company，Pages 645-681)中阐述了该技术及其临床应用。

磁共振显像是作为多种参数的复合效果由仪器产生的，这些参数是通过计算机分析和组合的。可利用仪器参数对照，如放射频率(Rf)、博动和定时来增强或减弱所有产生显像参数的信号，由此改善显像质量并产生更好的解剖和功能信息。在许多情况下，磁共振显像已证实是一种有价值的诊断工具，这是因为它们具有不同的应答参数值，因而正常和疾病组织在显像上可有所不同。

在哺乳动物(如人)躯体磁共振显像中，通过至少将要显像的躯体部分放在强的外部磁场中，用射频能量脉冲并观察在器官或组织中和在器官或组织周围所包含的磁性质子上的脉冲作用来获得体内器官或组织的图像。这在躯体循环血管(即血池)的显像中是特别有用的。许多磁参数都是可测量的。特别是，质子松驰时间T₁和T₂，是第一重要的参数。T₁(也称作自旋晶格或纵向松驰时间)和T₂(也称作自旋-自旋或横向松驰时间)是器官或组织水的化学和物理环境的函数，而且使用公认的Rf脉冲技术来测量。按空间位置函数来分析该信息并用计算机将其转变为图像。

产生的MR图像常常缺乏合适的对照，如，正常和疾病组织之间的对比，这会降低诊断的有效性。然而，可通过在成像的区域中引入一种试剂(一种“对比剂”)来增强所产生图像的对比，该试剂影响核(“显像核”，它通常为质子，更具体的是水质子)的自旋再平衡特性，该核对产生图像的共振信号产生应答。如此获得的增强的对比能通过增强或减小特定器官或组织相对于它周围的信号水平从而使特定器官或组织更清楚可见。换句话说，如果优先对器官的某一部位或某种的组织(如疾病组织)产生图像时，对比剂可在对比上产生变化或增强该组织的所得图像。

因为磁共振图像受T₁和T₂变量的强力影响，故需要有影响这些参数之一或这两个参数的一种对比剂。现在用作MR显像对比剂的大多数材料达到了对比效果，因为他们含有顺磁材料(它们通常起减少T₁和T₂的作用)或超顺磁材料(通常起减少T₂的作用)。在低浓度时，顺磁材料影响T₁及T₂。已广泛提倡用这些材料作为MR对比剂而且在文献中已提出大量的合适材料。

因此，例如Lauterbur及其他人已提出过使用锰盐和其它顺磁无机盐及复合物(参见Lauterbur et al.in“Frontiers of Biological Energetics”，Volmnel，pages 752-759，Academic Press(1978)；Lauterbur in Phil TransR.Soc.Lond.B289：483-487(1980)和Doyle et al.in J.Comput Assist.Tomogr.5(2)：295-296(1981))。Runge等已建议使用颗粒草酸钆(如见US-A-4615879和Radio logy147(3)：789-791(1983))。Schering AG已建议使用顺磁金属螯合物，例如，氨基多元羧酸(如次氮基三乙酸(NTA)、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸(EDTA)、N-羟乙基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸(HEDTA)、N，N，N′，N″，N″-二乙三胺五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)的螯合物(如见EP-A-71564，EP-A-130934，DE-A-3401052和US-A-46393651)。Nycomed Imaging AS和Nyocmed Salutarlnc.已建议使用亚胺基二乙酸及其它氨基多元羧酸(如DTPA-BMA和DPDP)的顺磁金属螯合物(见EP-A-165728，WO-A-86/02841，EP-A-299795，EP-A-290047和WO-A-90/08138)。除顺磁金属之外，也建议将顺磁稳定游离基用作MR正像对比剂(如见EP-A-133674)。