[发明专利]由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体

说明书

在此描述的本发明提供了在二甲基亚砜存在下通过盐的形成有效地分离阿罗地平(amlodipine)的光学异构体的方法。

阿罗地平1a及其盐是长效钙离子通道阻断剂，并可用于治疗心肌功能障碍，如心绞痛、高血压及充血性心力衰竭。阿罗地平的两个对映体及其盐具有不同的药理学特性。S-(-)-异构体是更强的钙离子通道阻断剂，而R-(-)-异构体还具有治疗或预防动脉粥样硬化的活性。

J.E.Arrowsmith等在J.Med.Chem(1986)29 1696中描述了通过分离非对映体的叠氮化物酯1b制备阿罗地平的两个对映体，J.E.Arrowsmith在EPA331315中描述了利用酸1c的辛可灵盐来拆分中间体最终得到对映体纯的阿罗地平异构体。S.Goldman等在J.Med.Chem.(1992)35 3341中描述了非对映体酰胺异构体1d的色谱分离。

已公开的拆分阿罗地平中间体或衍生物的方法中，没有一种是易于工业应用的有效并且经济的方法。因此需要提供富含某种对映体的阿罗地平异构体的其它方法。

最近，S.Goldman等在Angew.Chem.Int.Edn.(Engl.)(1991)30 1559中的综述描述了提供高度对映体过量(e.e.)的手性1，4-二氢吡啶的多种方法。此综述的2.2部分(碱性二氢吡啶衍生物的外消旋混合物的拆分(Resolution of Racemic Mixtures of Basic DihydropyridineDerivatives))宣称“手性酸如樟脑磺酸及取代的酒石酸已被用于分离碱性二氢吡啶衍生物的对映体，产率高达30％”(着重强调之所在)。使用这些方法将阿罗地平拆分成其对映体，在产率和对映体纯度方面结果都不令人满意。在其报告的方法中最常用的“取代的酒石酸”是O，O′-二苯甲酰基酒石酸，与此试剂一起使用的有不同的溶剂，其中最常用的是乙醇。

我们在此描述制备阿罗地平1a及其盐的两种对映体的一种新的、简单、经济而且有效的方法，它有意外的好产率及对映体纯度。本发明提供了由其混合物中分离阿罗地平的R-(+)-及S-(-)-异构体的方法，其中包括将混合物与L-或D-酒石酸在含有足够量二甲基亚砜的有机溶剂中反应，分别将R-(+)-阿罗地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或S-(-)-阿罗地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀。酒石酸及DMSO的使用对此独特的分离方法都是必需的。

每摩尔阿罗地平优选使用约0.5摩尔或约0.25摩尔的L-或D-酒石酸。

沉淀优选是阿罗地平的半酒石酸单溶剂化物。这些溶剂化物也形成了本发明的一部分。

沉淀的分离可通过本领域熟知的方法进行，例如通过过滤、离心或倾析，此后其中适当富含所需异构体的沉淀或滤液或上清液可进一步处理。正如本领域熟知的，用于一种非对映体的进一步处理的方法可同样用于其对映体。

沉淀的DMSO溶剂化物可用几种方法进一步处理。由有机溶剂中重结晶可得到不含DMSO的阿罗地平酒石酸盐。可用碱进一步处理得到游离的对映体纯的阿罗地平异构体。沉淀的阿罗地平DMSO溶剂化物也可用碱处理直接得到光学纯的阿罗地平游离碱，而不需要分离阿罗地平酒石酸盐。

分离出阿罗地平酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀后，余下的滤液或上清液也可进一步处理。除掉部分剩余的溶剂可得到另一批原阿罗地平酒石酸盐DMSO溶剂化物沉淀，可以用与上述相同的方法将其分离。或者，用原来使用的酒石酸的对映体处理滤液或上清液，得到对映体阿罗地平异构体的酒石酸盐溶剂化物。当每摩尔阿罗地平使用约0.25摩尔酒石酸时，这种处理的效果特别好(见实施例9)。向滤液或上清液中加入不同的溶剂也可促进沉淀。或者，也可用见处理原来剩余的滤液或上清液，可先除去溶剂或先不除去溶剂，然后可通过本领域熟知的方法处理，得到阿罗地平的异构体或其盐，其中阿罗地平是原来沉淀的对映体。可以理解上述步骤可以进行多种不同的结合及重复以得到最佳的所需产率及光学纯度。因此，由其混合物中有效地分离两种对映体是可能的。