[发明专利]舌下或颊给药的药物组合物

说明书

本发明涉及舌下或颊给药的药物组合物，更具体地说是涉及用于治疗各类精神性疾病的舌下或颊给药的组合物。

美国专利4,145,434公开了化合物反-5-氯-2-甲基一2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯及其制备方法。公开的该化合物具有CNS抑制活性、抗组胺和抗5-羟色胺活性。

De Boer等综述了反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯的药理学活性、其动力学和代谢，以及对人类志愿者和精神分裂症患者进行的基本安全性和功效研究。(Drugs of the Future1993，18(12)，1117-1123)。已明确Org5222[5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)]是一种很有效的多巴胺和5-羟色胺拮抗剂，具有较强的抗精神病活性。

然而，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯的口服疗效的第一阶段临床研究表明它产生严重的心脏中毒作用，例如体位性低血压和/或压力感受器功能的损害。

令人意外的是，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯经舌下或颊给药基本上不产生心血管副作用。

因此，本发明涉及舌下或颊给药的药物组合物，它含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯或其可药用盐，和适用于舌下或颊给药组合物的可药用辅助剂。

本发明的组合物用于治疗患有可被反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯治疗的疾病的哺乳动物(包括人类)。这类疾病包括精神性疾病，例如紧张、兴奋、焦虑、精神病和精神分裂症。该组合物还用于与抗组胺和抗5-羟色胺有关的疾病。

本发明药物组合物的最简单形式由水溶液组成，例如，水溶液含有0.9％氯化钠和5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，或其可药用盐。马来酸盐(Org 5222)是优选的盐。当将水性药物组合物保留于患者舌下或口中时，活性化合物被快速吸收。

优选的药物组合物是固体药物组合物，将其插入颊囊或放入舌下后，在被施用者口中快速崩解。快速崩解意指按照Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Edition[(Ed.A.R.Genaro)，1990，pp1640-1641；还参见US Pharmacopeia，Chapter<701>]中所述的方法测定，药物组合物在37℃的水中在30秒内崩解，优选在10秒内崩解。

在优选的实施方案中，本发明的药物组合物是片剂或锭剂，它含有可药用的水溶性或水可分散性载体物质的快速崩解组分。例如，正象美国专利4,371,516中公开的那样，含有可药用的水溶性或水可分散性载体物质的快速崩解组分的片剂和锭剂是本领域已知的。此类片剂可通过冻干水溶液来制备，所述水溶液含有5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，水溶性或水可分散性载体物质，还可选择性地含有可药用赋形剂。这类赋形剂是本领域已知的，例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition(Ed.A.R.Genaro)，1990，第1635-1638页，它们常用于药物组合物，例如表面活性剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等。

水溶性或水可分散性载体物质优选是水溶性的。适宜的水溶性载体是(多)糖，如水解的葡聚糖、糊精、甘露醇，和藻酸盐，或者它们的混合物，或者它们与其他载体物质如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性纤维素衍生物，像羟丙基纤维素的混合物。

优选的载体物质是明胶，尤其是部分水解的明胶。例如，可在高压釜中、120℃下将明胶水溶液加热2小时制备部分水解的明胶。使用的水解明胶的浓度约为1-6％(w/v)，优选约为2-4％(w/v)。