[发明专利]用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物

说明书

脑啡肽酶，或者更具体地，内肽酶-24.11是一种哺乳动物胞外酶，它参与某些循环调节肽的代谢降解。该酶是Zn⁺²-金属肽酶，它通过在疏水部分的氨基断裂胞外酶而发挥作用，从而灭活调节信使的肽。

脑啡肽酶参与各种循环调节肽的代谢降解，这些肽包括内啡肽，例如β-内啡肽和脑啡肽，心房利钠肽(ANP)以及其它循环调节肽。

内啡肽是天然的多肽，它可结合到大脑不同区域的吗啡受体上，从而通过提高痛觉阈而产生镇痛效果。内啡肽有多种形式，包括α-内啡肽、β-内啡肽，Y-内啡肽以及脑啡肽。脑啡肽，即甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽是存在于大脑组织神经末梢、脊髓和胃肠道中的五肽。如同其它内啡肽一样，脑啡肽通过结合大脑中的吗啡受体而产生镇痛效果。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然内啡肽和脑啡肽的代谢降解，因此产生强的内啡肽-或脑啡肽介导的镇痛效果。脑啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。脑啡肽酶的抑制也可以用于产生抗抑郁效果并且可以降低与鸦片或吗啡给药终止相关的戒断症状的严重性。此外，抑制脑啡肽酶也可用于治疗应激性肠道综合症。

ANP是指一类天然肽，它们参与血压、钠和水的自身稳定性调节。已发现ANP的长度从约21至约126个氨基酸不等，具有一个或多个17氨基酸二硫化物环序列(不同的氨基和羧基端序列连接到半胱氨酸部分)的普通结构特征。已发现ANP结合到不同组织的特定结合位点，包括肾、肾上腺、主动脉和血管平滑肌，亲合力为约50pM至约500nM[Needleman,Hypertension 7,469(1985)]。此外，认为ANP可结合到大脑中的特定受体上，可能是作为一种神经调节剂和常规的外周激素。

ANP的生物性质包括强的利尿/促尿钠排泄和血管扩张/低血压作用以及对血管紧张肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold,Science 230,767(1985)]。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然ANP的代谢降解，从而产生强ANP-介导的利尿、促尿钠排泄、低血压、醛固酮减少作用。脑啡肽酶的抑制可用于患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶异常疾病的患者，或者醛固酮自身稳定性异常疾病，例如高血压、肾病、醛固酮过少症、心脏肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。

本发明提供了式(Ⅰ)的新的化合物或其立体异构体或可药用盐：其中n是0-3的整数；R₁和R₂每次都是独立地选自含有：氢、羟基、-OR₃(其中R₃是C₁-C₄烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C₀-C₄烷基)的基团；或者，其中R₁和R₂连接在相邻的碳原子上，R₁和R₂可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基；

X是-(CH₂)_p-、O、S、NR₄或NC(O)R₅，其中p是整数0或1，R₄是氢、C₁-C₄烷基或Ar-Y-基团，且R₅是-CF₃、C₁-C₁₀烷基或Ar-Y-基团；