[发明专利]维生素E生育酚衍生物在眼科组合物中的应用

说明书

本发明总体上涉及眼科组合物；具体地说，本发明涉及使用某些维生素E生育酚衍生物以提供舒适、无刺激的眼科组合物。另外，本发明涉及使用这些维生素E生育酚衍生物以增加水液组合物中的难溶眼科药物的液解度。在本说明书中用于本发明的维生素E生育酚衍生物将被称为“维生素E生育酚衍生物”或“维生素E衍生物”或“TPGS”。

刺激和灼烧的感觉，以及一般的不舒适常与某种类型眼药的局部应用有关。相信这种眼的不舒适是由于这些眼药的某些功能团的存在引起的。这种产生眼不舒适的药剂的例子包括(但不限于)阻滞剂诸如β-受体阻滞药，前列腺素和前列腺素衍生物；蕈毒碱类，诸如毛果云香碱；a一肾上腺素能药，诸如肾上腺素、氯压定和安普尼丁；胆碱类，诸如卡巴胆碱，以及非甾体抗炎药(“NSAID”)，诸如双氯灭痛和苏洛芬。

配制眼科组合物以减少与这些眼药有关的固有不适已经做过许多试尝。这些试尝叙述于下列专利文献：US 4 559 343(Han等)，US4 911 920(Jani等)，US5 093 126(Jani等)，US 5 212 162(Missel等)。Hans等人叙述了加入黄嘌呤衍生物(诸如咖啡因)以降低NSAID的局部眼内应用引起的刺激；Jani等人的两篇文献指示在阻滞剂组合物中加入某种离子交换树脂以增加舒适感并提供持续的释放；Missel等教导将胶凝多糖和细的药物载体基质(“DCS”)结合，提供舒适和持续释放的眼科组合物。

另外，US4,960,799(Nagy)公开了含双氯灭痛和/或其药物学上可接受的盐的贮存稳定水基眼科组合物。Nagy的组合物包括EDTA和一诸如乙氧化蓖麻油之类的加溶剂。

现意外地发现，在眼科组合物中加入某种维生素E生育酚衍生物能使此组合物有舒适和无刺激感。也已发现，这些维生素E生育酚衍生物极大地提高了仅微溶于水液组合物中的许多化合物的水溶解度。

维生素E生育酚衍生物是水溶性的、有生物活性的维生素E同类物。这些维生素E衍生物已用作维生素E的代用品，特别是要求有水溶性时。此外，US 3 102 078叙述了使用这些衍生物溶解天然的水不溶性维生素，诸如维生素A、D和E。用维生素E衍生物提高维生素A和环孢菌素A的吸收也已有报道。参见例如Sokol，R.J.等人，″Improvement of Cyclosporin Absorption inChildren after Liver Transplatation by Means of Water—SolubleVitamin E，″The Jancet，338，212—215(1991)和Argao，E.A.等人，″d-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol—1000 SuccinateEnhances the Apsorption of Vitamin D in Chronic CholestaticLiver Disease of Infancy and Childhood，″Pediatric Res.，31(2)：146—150(1992).

在本发明组合物中使用的维生素E生育酚衍生物是高度水溶性的二羧酸的维生素E生育酚酯的聚亚氧烷基二醇酯。这类的代表性酯包括二羧酸的维生素E生育酚酯的聚亚氧乙基二醇酯，其中酯的聚亚氧乙基二醇部分(有时仅指酯的聚亚氧乙基乙二醇部分)的分子量范围为约600—6000，优选约600—1500。这种酯及其制备方法公开于US2 680 749(Cawley等)中。最优先选择的酯是琥珀酸α-生育酚聚亚氧乙基二醇(1000)酯，是一种a-生育酚琥珀酸酯的聚亚氧乙基二醇酯，其中分子的聚亚氧乙基二醇部分的平均分子量约为1000。

一般，在本发明组合物中使用一种或多种维生素E衍生物，其量低于约30％(重量)。如维生素E衍生物是用作加溶剂的，其用量最好为约0.1—20％(重量)，优选约0.1—5％(重量)。当维生素E衍生物是用于提高舒适性时，其用量最好为约0.1—20％(重量)，优选约0.5—10％(重量)。

可用于本发明组合物中并通过本发明方法给药的适合的眼药包括，但不限于下列类型化合物的外消旋和对映体形式以及眼科学上可接受的盐和酯：