[发明专利]新的二烷氧基-吡啶基-苯并咪唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及具有高旋光纯的新化合物及其药物用途、制备方法和在制备药物制剂中的用途。本发明还涉及本发明化合物制备中的新的中间体。

发明背景

化合物5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其可药用盐描述于申请号为EP91911618.6中。该化合物及其盐是有效的胃酸分泌抑制剂，用作抗溃疡剂。亚砜类化合物，具有硫原子不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。人们期望得到具有改良的药物动力学和代谢性质的化合物，所述性质会改善治疗效果。本发明提供了这样的化合物，它们是5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体的新的盐及所述化合物中性形式的新的单一对映体。

治疗活性的亚砜类的对映体的分析规模分离，例如取代的苯并咪唑类，如奥美拉唑(即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)描述于例如J.Chromatography，532(1990)，305-19中。亚砜药R018-5364单一对映体的分离描述于Euro.J.Biochem.166(1987)453459中。此外，奥美拉唑对映体的制备规模分离描述于DE 4035455中。后者是通过使用非对映体醚进行的，先分离该醚，然后于酸性容液中水解。在水解掉该连接基团所需的酸性条件下，活性化合物奥美拉唑是十分敏感的，且该酸必须很快用碱中和，以避免所述酸性敏感化合物分解。在上述的应用中是通过将含有浓硫酸的反应混合物加入浓的NaOH溶液中进行的。这是有缺点的，因为存在着极大的危险，即局部达到pH1-6，它会使物质破坏。再则，即刻的中和作用将产生在大规模生产中难以控制的热。

另一方面本发明提供了大规模制备本发明新化合物的新方法。因此，该新方法可用于大规模生产以得到中性形式和可药用盐形式的本发明化合物的单一对映体。

本发明的亚砜类新化合物预期在中性和碱性pH条件下会经历外消旋化作用，例如参见Brandstrom et al，Acta Chemica Scandinavica43(1989)P.536-547。本发明者令人惊奇地发现：5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其可药用盐的新的单一对映体对外消旋化作用是稳定的。

在先有技术中没有任何分离或特征化本发明化合物的单一对映体的实例。另外，在科学文献中本发明者也不知道任何关于所要求类型的单一对映体的任何分离盐的描述。

发明的详细描述

本发明涉及化合物Ia和Ib的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的新的单一对映体及其可药用的盐：

Ia(+)-对映体

Ib(-)-对映体

所述盐的实例是所述化合物的单一对映体的Na⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Li⁺、K⁺和N⁺(R)₄盐，其中R是有1至4个碳原子的烷基。即本发明化合物是：(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及它们的Na⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Ll⁺、K⁺和N⁺(R)₄盐，其中R是具有1-4个碳原子的烷基。

本发明化合物的特别优选的盐是5-甲酯基6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体的Na⁺、Mg²⁺和Ca²⁺盐。

本发明最优选的化合物是上述式Ia和Ib的旋光纯的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。更为优选的化合物是化合物IIa和IIb的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的旋光纯的Na⁺盐：

IIa(+)-对映体