[发明专利]口服黄酮类药物组合物

说明书

本发明涉及一种新型的从芸香科植物中提取的用于口服的新型黄酮类药物组合物，更确切地说即香叶木甙的药物组合物。

香叶木甙是一种用来治疗静脉系统疾病，做为静脉强壮药和血管保护剂的分子。为发挥这种功效，它的服用剂量范围为每次150-1000mg，每日2-4次，以治疗下肢静脉系统功能性或器质性机能不全的症状，也可治疗与痔的急性症状有关的功能性症状。香叶木甙通常是以片剂形式服用，每片含150-450mg剂量。市场上还有一种每剂300mg的袋装颗粒剂。香叶木甙是一种由芸香科植物中提取的黄酮类物质，不易与其它黄酮类物质分离。本发明中使用的纯化黄酮成分含90％纯的香叶木甙和10％其它黄酮类物质。

最近的研究显示了服用大剂量香叶木甙的意义。每日、每次所需服用的剂量相对较大，这是由于有效成分在胃肠道中被高度代谢。结果造成使用香叶木甙的一个主要困难，即需服用高剂量的有效成分。

因此有必要以一种易消化的形式口服大量香叶木甙，而应用香叶木甙的治疗经常是长期的。现在，吞服用药片或胶囊的体积不能超过一定界限。因此，本发明的主题是，以泡腾片剂或泡腾袋装颗粒剂形式提供的香叶木甙泡腾颗粒剂是一利很具优点的替换品。通过这种方式，可很容易地服用相对大量的颗粒剂。这些颗粒在一杯水中可很快分散。

这种在使用时，将香叶木甙粉状制剂悬浮在水中的技术的优越性在EP541874中有特别的说明。这种制剂更特别地包含粒径在100-400微米的香叶木甙和一种非离子表面活性润湿剂。

香叶木甙易被润湿以便完全分散在水中实际上是十分重要的。分散得越好，越易服用，活性成分就越容易被吸收。实际上，香叶木甙是一种水溶解度极小的化合物，一种增加其溶解度的方法是增加水与香叶木甙的接触面积。

本发明采用的原则是微粉化香叶木甙，其形式是一种泡腾颗粒剂。

精制微粉化香叶木甙与泡腾颗粒剂的配方有关。经实际观察，出人意料地发现由于泡腾引起的突然的分散，即使粒径很小，香叶木甙仍很容易悬浮，而这一般是在溶剂中溶解度低或不溶的产品在水中分散时存在的普遍障碍。    

这种新制法也避免了表面活性剂的使用。表面活性剂有时不被机体接受，而且常使制剂带有一种使人不快的味道。

本发明的配方是将香叶木甙与一个羧酸及一或多个碳酸盐相连接，以产生泡腾、甜味剂和香味。配方中也含有药理上可接受的赋形剂，如色素，可使这种重新组成的悬浮液获得美观的外观，(香叶木甙的自然色彩并不十分悦目)；例如选用橙黄S；人工甜味剂，以减少糖的使用量，例如选用糖精钠、阿司帕坦或新陈皮甙二氢查耳酮；用以减少泡腾所引起的泡沫的化合物，例如选用聚乙烯吡咯烷酮或麦芽糖糊精；润滑剂，例如硬脂酸镁或苯甲酸钠；促流动剂，例如使用脱水硅胶。

此外，本发明也涉及制备这种泡腾颗粒剂的工序，该工序具有非常惊人的特点。实际上，香叶木甙是一种一般含水4-6％的吸水产物。这部分水可引起颗粒的自发泡腾因而成为影响泡腾颗粒剂稳定性的因素。同时使用碳酸氢钠和碳酸钠可部分地吸收颗粒内含的水分，但不能充分保持良好的稳定性。

一种可能避免这一不足的常用方法是采用两步制粒的方式，即将羧酸和碳酸氢钠分隔在两种不同的颗粒内，最后在粉剂内混合。这对该种粉剂的工业生产是一个非常大的制约。

本发明所述的制造过程是一种新型的一步制粒过程。它包括利用香叶木甙内部结合水开始颗粒形成，这种由内部结合水引起的泡腾初始阶段在制粒阶段受到控制。可通过添加最小量的乙醇以完成颗粒的形成。干燥后，颗粒的最终含水量不超过0.5％。在这种条件下，泡腾颗粒是稳定的。

随后，这种颗粒可分装成袋或压成片剂。

因此，本发明所述的药物组合物是一种袋装颗粒剂或片剂形式的泡腾颗粒剂，其内含平均粒径在0.1-10微米、悬浮性良好的微粉化香叶木甙。

这种药物组合物不合表面活性剂或增稠剂。

本发明所述的药物组合物中含有甜味剂，如蔗糖或甘露糖醇、乳糖或其它糖类。

本发明所述药物组合物的制造工序是一种利用香叶木甙内部结合水开始颗粒形成的一步制粒过程。

最后，这样生产的该药物组合物的每单位剂量含有0.1-5g的微粉化香叶木甙。

以下面的实施例对本发明进行进一步说明。实施例1：含蔗糖的泡腾颗粒剂配方：