[发明专利]取代的咪唑烷,其制备方法和中间体,其药物组合物和其用途

权利要求书

1.式(I)产物：其中(Ar)代表下式基团：其中(H)表示：或者基团其中Z₁表示氧原子，任选以亚砜或砜形式含氧的硫原子或-N-R⁴-基团，其中R₄选自氢原子和烷基，烷基任选可被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团取代，或者基团其中Z₂或者表示任选被一或两个烷基基团取代的-CH₂-基团，环烷基，或4-7元的氧代基团，或苯基取代的硼原子，W₁，W₂和W₃相同或不同，选自氢原子，卤原子和下述基团：羟基，烷氧基，氰基，氨基，单或双烷基氨基，硝基，三氟甲基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，烷硫基和苯硫基，R₃选自氢原子和烷基，烷基任选可被一或多个选自卤原子和任意盐化或醚化的羟基，烷氧基和游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团

烷基包括至多4个碳原子，条件是R₃代表氢原子时Ar代表苯基，该苯基为被上述取代基取代的，

所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。

2.按照权利要求1的式(I)产物，其为：-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。

3.权利要求1所述式(I)产物的制备方法，其特征在于：使式(II)化合物：

                   Ar-N＝C＝X    (II)其中X和Ar的定义如权利要求1，其中任意的反应官能团是任意的被保护，在三级碱存在下，或者与式(III)化合物反应：其中(H)的定义如上及R′₃的定义同权利要求1的R₃，其中任意的反应官能团是任意的被保护，以得到式(Ia)产物：其中Ar，(H)和R′₃的定义如上，还可以使式(VIII)化合物：

                 Ar-Hal                      (VIII)其中Ar定义如前，Hal表示卤原子，与式(IX)化合物反应：其中X、Y、R′₃和(H)的定义如权利要求1，以得到式(I′)产物其中Ar、X、Y、R′₃和(H)定义如权利要求1，或者使上述式(II)的化合物与式(X)化合物反应：其中R′₃的定义如上，R₄和R₅相同或不同，表示羟烷基，其中羟基官能团是任意被保护，如果需要是在羟基脱保护之后，得到式(IV)二醇化合物：其中Ar，X和R′₃的定义如上，Y的定义如上同权利要求1和alk₁和alk₂相同或不同，表示烷基，再使式(IV)化合物或者与式(V)化合物反应：其中，S₁和S₂相同或不同，代表氢原子或烷基，它们可任意取代，或S₁和S₂与C＝0一起形成含4-7元的环链烷酮(Cycloalkanone)基，以便得式(Ib)产品其中，(Hb)代表含2个氧原子的及被环烷基或被1个或2个本身任意被取代的烷基任意取代的6元饱和杂环，或与光气或光气衍生物或N，N′-碳酰二咪唑(carbonyl diimidazole)反应，以便得到式(Ic)的产品其中Ar，Y，X和R′₃定义同上，(Hc)代表含二个氧原子和在碳原子上被氧代残基取代的6元饱和杂环，或与式(VI)化合物反应：

               R-B(OH)₂           (VI)其中R代表苯基，以便得以(Id)产品：其中Ar，Y，X和R′₃定义同上，和(Hd)代表含二个氧原子和苯残基取代的一个硼原子的4-7元饱和杂环，式(IV)产品的羟基如果必要和需要，可以加以保护以便得到式(IV′)产品，-由此所得式(Ia)，(I′)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，如果适当的话，和如果必要或需要，可以任何顺序进行如下任何一个或多个反应：a)任意保护基团的消去反应，该反应用R’₃进行，然后，如果适当的话，可以进行酯化作用，酰胺化作用或成盐试剂作用，b)把＞C＝NH转变成羰基官能团的水介反应，c)把＞C＝O基团转成＞C＝S基团，d)把一个＞C＝S基团或多个基团转成＞C＝O基团，e)当R′₃代表烷氧基烷基时，把R′₃转成羟基烷基，f)当R′₃代表氢原子，式Hal-R″₃的试剂作用，其中R″₃具有除氢之外的R′₃定义，Hal代表卤原子，以便得式(Ia)，(I′)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，其中R″₃定义如前。g)如果必要，对f所得的产品，用R″₃可以进行任意保护基团的消去试剂的作用，或如果适合的话，酯化，酰胺化或成盐试剂的作用。-如上所定义的式(Ib)和(IV′)产品可以进行前述f)的反应，然后水介成式(VII)产品：其中，Ar，X、Y，alk1，alk₂和R″₃定义如上，(VII)可以进行与如上定义的式(IV)产品的相同的反应，以便得式(Ib)，(Ic)或(Id)相应的产品，其中，R″₃具有上面所述的意思，

-如上定义的式(Ia)，(I′)，(IV)，(IV′)，(VII)，(Ib)，(Ic)和(Id)产品，如果适当的话，并且如果需要或必要时，可以任何顺序进行一个或多个下面反应：-采用无机或有机酸或碱形成的盐化反应以便得相应的盐，-用保护活性的功能团进行任意保护基团的消去反应。