[发明专利]1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯作为药物的用途

说明书

本发明涉及1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(其中一些是已知的)作为药物的用途，特别是用于治疗中枢神经系统疾病，以及本发明涉及新的经选择的活性化合物。

具有流变学活性的1-烷基-和1-环烷基-(1，4-二氢吡啶)-3，5-二羧酸酯已由DOS 40 11 695为人所知。具有冠状循环作用的1-N-取代的二氢吡啶类化合物，其对血管循环有影响，也已由DOS 1 813 436和DOS 1 923 990为人所知。特定的二氢吡啶尼莫地平(nimopidine)对大脑的作用已公开在DOS 2 815 578中。

现已发现通式(I)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐：

其中：

A代表6至10个碳原子的芳基或吡啶基，它们可以相同或不同方式被硝基、氰基、卤素、三氟甲基或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基任选取代至多3次，

R¹和R²可相同或不同，且代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其可以相同或不同方式被具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素或被式-NR⁴R⁵的基团任选取代至多2次，

其中：R⁴和R⁵可相同或不同，且表示氢、苄基、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，和

R³代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，其被羟基、苯基或被各自至多具有6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代，令人吃惊地对具有高传导性的钙依赖性钾通道具有选择性调节作用，因此适宜用于治疗中枢神经系统疾病，特别用于治疗神经元的疾病和用于治疗痴呆和抑郁症。

本发明优选涉及式(I)的这些二氢吡啶类化合物的用途，其实际上以通常剂量没有相应的钙激动作用或钙拮抗作用，但对钾通道有特殊的调节作用。

具有选择性商值Q_se1至少为10的化合物被特别选出。该选择性商值被定义为按试验1所得的钾通道作用的数值和按试验2所得的钙通道作用的数值之间的商。

试验1(钾通道作用)：

从C6-BU1神经胶质瘤细胞中流出的⁸⁶铷流量

该试验按Tas等人描述的方法(Neurosi.Lett.94，279-284，(1988))进行，略有变化。大鼠C6-BU1神经胶质瘤细胞培养物被用于这些试验。由数据计算出由伊屋诺霉素引起的⁸⁶Rb流量超出基本流量的增加并设为100％，那么在试验物质存在下的刺激作用以此值为基础。

试验2(钙通道作用)：

该试验按D.J.Triggle方法(Molecular Pharmacol.35，541-52(1989))进行，略有差异。这里通过对在大鼠大脑膜均浆上的放射性标记的³(+)-PN-200-110的取代来测定物质对L-Ca通道的结合。结果用Ki值表示。

生理上可接受的盐一般为本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐为与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如：盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸形成的盐，所述有机羧酸或磺酸为如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。

本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，其表现为镜像(对映体)或不表现为镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和外消旋体形式，以及非对映体混合物。外消旋体形式，象非对映体一样，可以按已知方法被分成立体异构均一的成分。

优选使用的通式(I)的化合物为以下定义的化合物及其盐：其中：

A代表苯基、萘基或吡啶基，其可以相同或不同方式被硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基任选取代至多3次，

R¹和R²可相同或不同，且代表环丙基、环戊基或环己基，或代表具有至多7个碳原子的直链或支链烷基，其可以相同或不同方式被具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基、氟、氯、溴或被式-NR⁴R⁵基团任选取代至多2次，

其中：