[发明专利]吉吡隆剂型

说明书

本发明涉及一种缓释剂型配方，尤其是片剂或其它口服给药方式，以便缓慢释放出药物成分，吉吡隆(gepirone)。

吉吡隆及其盐是抗抑郁药和抗焦虑药。它们被典型地应用于治疗压抑、精神抑郁症、冲动失调、恐慌的困挠及其类似病症。吉吡隆以即释剂型口服给药时，具有一个很短的半衰期，血流中达最大药物浓度的时间(Tmax)为大约1小时，T-50(即在控制的体外条件下，药物释放出50％的时间)为大约2.5-3小时。由于该药物的代谢速度很快、吉吡隆在过去一直是以几次小剂量给药物，例如5到10毫克，每天给药2至3次。这种多次给药方案会导致必须遵守该给药方案的问题。不服用第二次或第三次的药物会导致不可以接受的吉吡隆低血浆浓度。

同时，研究指出，在服药后的15至20小时，吉吡隆的口服即释剂型会产生明显的人体血浆药物浓度的变化。

吉吡隆具有如下名称：

(1)4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2，6-哌啶二酮，和

(2)3，3-二甲基-1-〔4-〔4-(2-嘧啶)-1-哌嗪基〕丁基〕-戊二酰亚胺

可用吉吡隆的盐酸盐，盐酸吉吡隆(gepironeHCl)进行有效的给药。吉吡隆盐酸盐的制备在美国专利4,423,049的实施例7中有述，该专利所有者为D.L.Temple等人。

吉吡隆的主要代谢产物是1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-pp)。1-pp的释放被认为是产生副作用的原因，这些副作用包括头晕、恶心、头痛及瞌睡。

已经发现，吉吡隆可以以缓释剂型的方式(ER方式)每天一次口服给药，该剂型包括吉吡隆盐酸盐，纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。制成的吉吡隆缓释剂型为口服形式，该剂型应在大约19至大约24小时内释放出90％至95％的活性成分，吉吡隆。

本发明涉及这些处方，基于这些处方的剂型，其制备方法和这些处方及剂型的用途。

图1为按特定给药规律给药的活性成分吉吡隆平均血浆浓度对时间所做的图。

图2为按特定给药规律给药的作出的吉吡隆的主要代谢产物(1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-pp)的平均值浆浓度对时间关系图。

图3表示出，对给出的三种给药方式，药物在体外溶解的百分率对给药后的时间所做的图(最大至8小时)。

图4指出了按前述给药方式给药，给以缓释制剂后体内吸收的吉吡隆的百分率对时间所作的图。

用以得出上述数据的实验步骤在下文中有更详细的讨论。

本发明的处方组成，剂型及方法对于即释吉吡隆系统来说具有几项优点。

由于缓释剂型在24小时内只需给药一次，病人对给药方案的配合会更好一些。这样，当服用缓释制剂时，血浆药物浓度不会产生不可接受的剧裂变化-即，初始药物浓度很高，以至于产生了我们所不希望发生的副反应；同时，药物浓度下降很快，以至于低于治疗浓度。

第二个优点，通常与代谢产物(即1-pp)浓度有关的副作用在使用控释制剂时可减至最低程度。

本发明中另一方面的优点是，按照本发明所制出的特定的片剂为卵形，这就提高了片剂的表面积并改善了吉吡降在片剂中的溶出。

本发明涉及包括下列成分的制作吉吡隆口服缓释剂型的药物组合物：

(a)大约0.5％至大约12.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；

(b)大约70％至大约85％重量百分比的药用纤维素聚合物基质，和；

(c)适量的一种或多种药用赋形剂，这里，剂型中吉吡隆的释放速度须保证大约18至24小时获得约90％95％的吸收。

优选地，本发明组合物主要含有：

(a)大约0.5％至约11.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；

(b)大约72.0％至约83.0％重量百分比的羟丙基甲基纤维素；

(c)大约0.1％至约0.7％的总调色剂；

(d)大约10.0％至约20.0％的微晶纤维素；

(e)大约0.3％至约0.6％的胶体二氧化硅；及

(f)大约0.3％至约1.0％的硬脂酸镁。

更优选地，本发明吉吡隆给药的缓释口服剂型典型包括以重量百分比：

(a)约0.6％至约10.7％的吉吡隆盐酸盐，

(b)约72.7％至约82.1％的羟丙基甲基纤维素，该纤维素的粘度范围为约15,000至约100,000cps，

(c)约0％至0.3％的氧化铁，

(d)约11.0％至约16.7％的微晶纤维素，