[发明专利]制备含有杂环酰胺衍生物新物理形态的药物组合物的方法

说明书

本发明是关于杂环化合物，更具体地说，是关于杂环酰胺衍生物新的物理形态，制备该物理形态的方法，以及含有它们的药物组合物。

在固态化合物可用于配制药物组合物之前，需要获得该化合物的一种物理形态，该形态是物理稳定的，并能制成基本不含其它物理形态的形式。后一要求是重要的，因为不同的物理形态具有显著不同的生物效力。

欧洲专利申请公开号EP-A2-0199543公开了某些杂环酰胺衍生物，它们对一种或多种已知是白三烯的花生四烯酸代谢物的药理作用有拮抗作用。这些杂环酰胺衍生物之一是N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺，下文称为化合物1。EP-A2-0199543中的实施例105公开了化合物1的制备及其固态的分离，所得物质熔点为138-140℃。

已经发现化合物1可以固体状态材料分离，根据所用分离方法不同，这些材料具有一系列不同的物理性质。这一能力归结于化合物1可以一种以上的物理形态存在，而且这些形态的混合物可被分离。

现已找到制备基本不含其它物理形态的化合物1的一种物理形态的方法，本发明即提供此基本不含其它物理形态的形态。

相应地，本发明提供一种基本不含其它物理形态的N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的新物理形态，此形态为结晶体，其X-射线粉末衍射图特征峰出现在2θ=8.1,13.7,16.4,20.5和23.7°，而红外光谱(0.5％在KBr中)的尖峰在3370,1670,1525,1490,1280,890,870和550cm^-1。

化合物1的新物理形态，下文中称作X型，是物理稳定的，并可制成基本不含其它物理形态的形式。

在本说明书中确定了基本不含其它物理形态的X型的标准，它最好是表示在该物理形态中至少有90％重量的化合物1。

X型的优越性能可通过与化合物1的其它物理形态比较其性质而得到证明。

化合物1的一种其它物理形态是化合物1的一水合物，它是晶体，红外光谱(0.5％于KBr中)的尖峰在3560,1690,1660,1540,1440,1165,880和858cm^-1，而X-射线粉末衍射图的峰在2θ=10.0,11.2,14.6,19.8和23.0°，它在下文称为B型。

B型可通过从热的含水丙酮中结晶而制成基本不含其它物理形态的形式。具体的是，可在升温时将化合物1原料溶于含水丙酮，加入更多水，并使产生的混合物冷却而制得。晶形产品在升高的温度，如在约60℃或低于60℃时干燥。如果需要从不纯的化合物1原料开始，已经发现在结晶之前将此不纯的原料与热的甲苯/乙酸乙酯研制是有利的。

已经发现B型要制成基本不含其它物理形态的形式比X型更困难。尤其是已经发现在B型已结晶并过滤后，要不失去一些结晶水而除去残留的有机溶剂是困难的。

化合物1的另一物理形态是无定形的，红外光谱(0.5％于KBr中)的尖峰在1690,1530,1490,1420,1155,1060,862，和550cm^-1。化合物1的这种无定形的形式在下文中称作A型。因为A型是无定形的，所以它也可用X-射线粉末衍射图没有可识别的峰作为特征。

A型可通过将如上述制备的B型在真空下约120℃脱水而制成基本不含其它物理形态的形式。

已经发现A型在含氯氟烃气雾推进剂存在下是物理不稳定的，因而不适于用作气雾制剂。特别是当其悬浮于含氯氟烃气雾推进剂时，发现其变成一种新的晶状形式，已发现该晶体的生长使其超出了适用于计量剂量吸入的大小范围。

已发现X型在含氯氟烃气雾推进剂的存在下是稳定的。

X型，A型和B型各自可以方便地使用例如只用它们的X-射线粉末衍射图，或只用它们的红外光谱图来表征。

在本说明书中，红外光谱用0.5％分散于溴化钾片中的样品物质，在波数范围4000至400cm^-1测定。X型，A和B型各自的红外光谱的例子在后面的附图1,2和3中给出。

X-射线粉末衍射图用2g样品物质安放于-philips标准深度填充架上，扫描范围4-40°2θ，以0.02°的间隔每点计数4秒，产生对应于此范围内强度对间隔的图形。X型，A和B型各自的X-射线粉末衍射图的例子在后面的附图4,5和6中给出。